陳晨，童梅，姚文兵，劉金毅

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基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對(duì)α干擾素應(yīng)答的相關(guān)性分析

陳晨，童梅，姚文兵，劉金毅

210009 南京，中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院（陳晨、姚文兵）；102600 北京市長(zhǎng)效干擾素工程技術(shù)研究中心/北京三元基因藥業(yè)股份有限公司（陳晨、童梅、劉金毅）

乙型肝炎（hepatitis B）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的傳播廣、治愈難、危害性大的流行性肝病之一。每年都有約 50 萬(wàn)人死于 HBV 長(zhǎng)期感染所導(dǎo)致的肝硬化和肝癌。α 干擾素（interferon alpha，IFN-α）是治療慢性乙型肝炎的一線用藥，過(guò)往研究表明，乙肝患者對(duì) IFN-α 治療應(yīng)答存在差異，乙肝病毒基因型、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平等都會(huì)影響 IFN-α 的治療效果。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，科學(xué)研究者們率先發(fā)現(xiàn)了（interferon lambda 3，IFN-λ3，干擾素 λ3）基因多態(tài)性與丙型肝炎患者對(duì) IFN-α 應(yīng)答之間的相關(guān)性，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)已將基因多態(tài)性納入《中國(guó)丙型肝炎防治指南（2015 版）》[1]，作為 IFN-α 治療丙肝效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。而美國(guó)《PEG-IFN-α 治療丙型肝炎臨床藥物基因組學(xué)治療指南》也提出，基因在 rs12979860 位點(diǎn)上的 CC 型為 PEG-IFN-α 治療優(yōu)勢(shì)應(yīng)答基因型[2]。

從干擾素信號(hào)傳導(dǎo)通路和免疫網(wǎng)絡(luò)來(lái)看，（位于 chr19:q13.13-q13.2）、（又名，，黏病毒抵抗蛋白 A，位于 chr21:q22.3-q22.3）、（白介素 10，位于 chr1:q32.1-q32.1）在抗病毒感染和免疫效應(yīng)中起重要作用。、參與了 IFN 經(jīng)典信號(hào)通路 JAK-STAT途徑：IFN-α/β 激活I(lǐng)型干擾素受體（IFNAR1）、JAK1 激酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）。IFN-λ3 激活 IL10RB/IFNLR1 受體二聚體及 JAK-STAT 下游信號(hào)通路，協(xié)同誘導(dǎo)干擾素刺激基因（ISGs）表達(dá)生成 MxA、ADAR、EIF2AK2、OAS1 等抗病毒蛋白，進(jìn)而抑制HBV 和 HCV 的病毒復(fù)制。雖沒(méi)有參與 JAK-STAT 途徑，但 IL10 作為抗炎因子，通過(guò)免疫協(xié)同作用參與機(jī)體內(nèi)多種抗病毒反應(yīng)。大量文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果顯示，、、與 IFN-α 療效相關(guān)。因此，本文旨在綜合分析慢性乙肝（CHB）患者、、三種基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應(yīng)答有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，從循證醫(yī)學(xué)的角度探尋這些研究的“同”與“異”。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索 PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)和追溯檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)的方法，搜集國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于、、基因多態(tài)性和 IFN-α 治療反應(yīng)性之間關(guān)系的研究文獻(xiàn)。檢索詞包括基因多態(tài)性（gene polymorphisms）、α 干擾素（interferon alpha）、應(yīng)答（response）、乙型肝炎（hepatitis B）、、、。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的可查閱全文的實(shí)驗(yàn)性文章；所有文獻(xiàn)均涉及、、基因多態(tài)性和 IFN-α 治療乙型肝炎反應(yīng)性之間關(guān)系的研究；研究對(duì)象應(yīng)僅限于患有慢性乙型肝炎，不存在其他肝炎病毒感染；治療方案應(yīng)僅使用 IFN-α 治療，不存在聯(lián)合用藥的情況；判別患者對(duì) IFN-α 應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)是具有持續(xù)的病毒應(yīng)答；檢測(cè)多態(tài)性位點(diǎn)的方法具有科學(xué)性、可靠性；所有文獻(xiàn)均能獲取原始數(shù)據(jù)信息，并可根據(jù)原始數(shù)據(jù)計(jì)算出 OR 值及 95%CI。

排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、meta 分析和無(wú)法查閱全文的實(shí)驗(yàn)性文章；非、、基因相關(guān)、非 IFN-α 相關(guān)、非乙型肝炎相關(guān)的文獻(xiàn)；研究對(duì)象有多種肝炎病毒感染并存的情況；治療方案中采用 IFN-α 和其他藥物聯(lián)合用藥的情況；檢測(cè)多態(tài)性位點(diǎn)的方法不科學(xué)、不可靠；無(wú)法獲得原始數(shù)據(jù)信息或無(wú)法轉(zhuǎn)化成 OR 值及 95%CI 的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，考察以下 3 個(gè)方面的情況：①實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否完善、合理；②研究對(duì)象選擇是否具有隨機(jī)性；③原始數(shù)據(jù)是否完整，有無(wú)缺失。由兩人獨(dú)立對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，若產(chǎn)生意見(jiàn)分歧可通過(guò)協(xié)商解決，無(wú)法達(dá)成一致時(shí)請(qǐng)第三方參與決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

按照 meta分析的要求提取并整理文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，輸入 RevMan5.3 軟件中獲得OR 值、95%CI 和異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)各研究結(jié)果的差異性選擇固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型，計(jì)算合并的 OR 值和 95%CI。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初檢出文獻(xiàn) 1383 篇，其中 405 篇英文文獻(xiàn)，978 篇中文文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，剔除重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的meta 分析，其中相關(guān)文獻(xiàn) 9 篇，相關(guān)文獻(xiàn)3 篇，相關(guān)文獻(xiàn) 3 篇。按照 SNP 分組，的基因位點(diǎn) rs12979860、rs8099917、rs12980275 的病例數(shù)分別為 1219、1826、800；-88（rs2071430）的病例數(shù)為 445；-592（rs1800872）的病例數(shù)為 357。文獻(xiàn)篩選流程如圖 1 所示。

圖 1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究基本特征

對(duì)納入的 15 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，提取基本特征和數(shù)據(jù)資料。將這 15 篇文獻(xiàn)根據(jù)研究基因、國(guó)家或地區(qū)、研究對(duì)象、病例數(shù)、SNP 檢測(cè)技術(shù)、SNP ID、治療藥物和應(yīng)答終點(diǎn)進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)，具體如表 1 所示。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1基因多態(tài)性分析共有 3 個(gè)基因位點(diǎn)與 IFN-α 治療乙肝反應(yīng)性有關(guān)，分別是rs12979860、rs8099917、rs12980275。納入的文獻(xiàn)中有 6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了 rs12979860 基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對(duì) IFN-α 治療應(yīng)答之間的關(guān)系，對(duì)涉及到的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果表明各研究存在異質(zhì)性（= 0.01，2= 66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示：基因的 rs12979860 CC 基因型與 N-CC（CT/TT）等位基因相比對(duì)慢性乙肝患者使用 IFN-α 治療所產(chǎn)生的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答無(wú)明顯差異[= 1.01，95%（0.57，1.81），= 0.97]（圖 2）。

納入的文獻(xiàn)中有 7 篇文獻(xiàn)報(bào)道了 rs8099917 基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對(duì) IFN-α 治療應(yīng)答之間的關(guān)系，對(duì)涉及到的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果表明各研究存在異質(zhì)性（< 0.0001，2= 79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示：rs8099917 N-TT 基因型（GT/GG）與 TT 基因型相比，N-TT 基因型的慢性乙肝患者對(duì) IFN-α 具有更高的應(yīng)答率[= 1.57，95%（0.72，3.42），= 0.25]，但差異未見(jiàn)顯著性（圖 3）。

納入的文獻(xiàn)中有 3 篇報(bào)道了 rs12980275 基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對(duì) IFN-α 治療應(yīng)答之間的關(guān)系，對(duì)涉及到的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果表明各研究存在異質(zhì)性（< 0.00001，2= 92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示：rs12980275 AA 基因型與 N-AA 基因型（AG/GG）相比，AA 基因型的慢性乙肝患者對(duì) IFN-α 具有更高的應(yīng)答率[= 3.23，95%（0.73，14.31），= 0.12]，但差異未見(jiàn)顯著性（圖 4）。

2.3.2基因多態(tài)性分析 納入的文獻(xiàn)中有 3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了-88（rs2071430）基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對(duì) IFN-α 治療應(yīng)答之間的關(guān)系，對(duì)涉及到的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果表明各研究不存在異質(zhì)性（= 0.17，2= 43%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，-88GT 基因型與 N-GT（TT/GG）基因型相比，GT 基因型的慢性乙肝患者對(duì) IFN-α 具有更高的應(yīng)答率[= 3.12，95%（1.97，4.95），< 0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 5）。

2.3.3基因多態(tài)性分析 納入的文獻(xiàn)中有 3 篇報(bào)道了-592（rs1800872）基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對(duì) IFN-α 治療應(yīng)答之間的關(guān)系，對(duì)涉及到的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果表明各研究存在異質(zhì)性（= 0.02，2= 76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，-592 AA 基因型與 N-AA 基因型（AC/CC）相比，AA 基因型的慢性乙肝患者對(duì) IFN-α 具有更高的應(yīng)答率[= 5.16，95%（1.38，19.38），= 0.01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 6）。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

以干擾素應(yīng)答為結(jié)局指標(biāo)，分別對(duì)rs12979860 組的 6 篇納入文獻(xiàn)、rs8099917 組的 7 篇納入文獻(xiàn)、rs12980275 組的 3 篇納入文獻(xiàn)、-88組的 3 篇納入文獻(xiàn)、-592 組的 3 篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行 Begg’s 檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)圖 7?？梢钥闯?，rs12979860 組、rs8099917 組、-88 組、-592 組無(wú)明顯發(fā)表偏倚，rs12980275 組存在發(fā)表偏倚。

表 1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖 2 IL28B rs12979860 基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應(yīng)答的相關(guān)性

圖 3 IL28B rs8099917 基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應(yīng)答的相關(guān)性

圖 4 IL28B rs12980275 基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應(yīng)答的相關(guān)性

圖 5 MxA rs2071430 基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應(yīng)答的相關(guān)性

圖 6 IL10 rs1800872 基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應(yīng)答的相關(guān)性

3 討論

3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和證據(jù)強(qiáng)度

本文共納入 15 篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究分析，均為國(guó)內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)。其中rs12979860 位點(diǎn)和 rs8099917 位點(diǎn)的研究文獻(xiàn)較多，病例數(shù)也較為充足；而 rs12980275、-88、-592 位點(diǎn)的納入文獻(xiàn)較少，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，可能存在偏倚。納入的文獻(xiàn)均使用科學(xué)有效的方法進(jìn)行基因型檢測(cè)，但臨床樣本的納入是否具有隨機(jī)性尚不清楚，對(duì)于干擾素應(yīng)答的定義也各不相同，可能存在實(shí)施偏差。

3.2 異質(zhì)性分析

本分析中納入的文獻(xiàn)對(duì)于臨床患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)不同，所使用的 IFN-α 類型不同，治療應(yīng)答指標(biāo)的判定不同，這三者會(huì)造成一定的臨床異質(zhì)性。如根據(jù)這三者進(jìn)行亞組分析，可減少本研究的異質(zhì)性，增加可信度。本研究缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入的文獻(xiàn)在樣本數(shù)量上存在差異，各實(shí)驗(yàn)室的操作和實(shí)驗(yàn)條件也各不相同，也會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生。由于 IFN-α 類型差異很大，納入文獻(xiàn)的樣本數(shù)量不足以進(jìn)行亞組分析，因此存在明顯的異質(zhì)性。若有更多文獻(xiàn)能夠支持以 IFN-α 類型為分組進(jìn)行的亞組分析，能明顯減少異質(zhì)性，增加本研究的可靠性。

3.3 Meta 分析結(jié)果討論

基于上述分析，Begg’s 檢驗(yàn)顯示rs12980275 組存在發(fā)表偏倚，說(shuō)明rs12980275 組的 meta 分析結(jié)論缺乏可靠性和可信度；rs12979860 組、rs8099917 組、rs12980275 組的 meta分析結(jié)果值均> 0.05，表明合并的結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。-88 組和-592 組值均≤ 0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。的 3 篇納入文獻(xiàn)都認(rèn)為-88 位點(diǎn) GT 基因型為 IFN-α 治療的優(yōu)勢(shì)基因型，-592 位點(diǎn)的 3 篇納入文獻(xiàn)也表明該位點(diǎn)的 AA 基因型與 IFN-α 治療有更高應(yīng)答率有關(guān)。

對(duì)的納入文獻(xiàn)特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其研究對(duì)象、技術(shù)方法、使用干擾素類型和應(yīng)答終點(diǎn)都存在不同之處，這可能就是導(dǎo)致納入文獻(xiàn)研究結(jié)論存在差異、最終導(dǎo)致結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素。從研究對(duì)象來(lái)說(shuō)，文獻(xiàn)[3]、[4]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]都選擇 HBeAg 陽(yáng)性 CHB 患者為研究對(duì)象，而文獻(xiàn)[5]、[6]選擇 HBeAg 陰性 CHB 患者進(jìn)行研究；從技術(shù)方法來(lái)說(shuō)，檢測(cè) SNP 的技術(shù)種類較多；從干擾素類型來(lái)說(shuō)，這 9 篇納入文獻(xiàn)使用了 IFN-α 或 PEG-IFN-α(2a/2b)，也可能影響應(yīng)答情況；從應(yīng)答終點(diǎn)來(lái)說(shuō)，文獻(xiàn)[3]、[4]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]都把 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為應(yīng)答終點(diǎn)，而文獻(xiàn)[5]、[6]將 HBsAg 血清學(xué)下降或清除作為應(yīng)答終點(diǎn)，因此研究質(zhì)量和參考價(jià)值相對(duì)較高。終點(diǎn)不同也是影響各文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)論差異的重要因素之一。

從基因功能看，基因編碼與I型干擾素和 IL-10 家族相關(guān)的細(xì)胞因子，與和緊密相連，在染色體 19q13 區(qū)構(gòu)成細(xì)胞因子基因簇。在乙型肝炎和丙型肝炎中均有重要作用，其中基因多態(tài)性與丙型肝炎干擾素治療應(yīng)答的關(guān)系已經(jīng)被普遍認(rèn)可，反觀與乙型肝炎干擾素治療應(yīng)答的關(guān)系則尚未取得共識(shí)，其原因可能與 IFN-λ3 和 IFN-α 表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)通路、HBV 和 HCV 的病原學(xué)特征和感染機(jī)制不同有關(guān)。誘導(dǎo)I型干擾素（干擾素 α/β）基因表達(dá)主要有 3 條通路：維甲酸誘導(dǎo)基因 I（retinoic acid-inducible gene I，RIG-I）通路，由 RNA 病毒感染而誘導(dǎo)激活；β 干擾素 TIR 結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TRIF）通路，通過(guò) Toll 樣受體（TLR）3和 TLR4 招募接頭蛋白 TRIF 激活；IRF7 通路，由 TLR7/8 和 TLR9 通路激活轉(zhuǎn)錄因子 IRF7[18]?；虻膯?dòng)子主要被 IRF7 信號(hào)通路所激活，與對(duì)應(yīng)受體結(jié)合后下游信號(hào)通路與 I 型 IFN 相同。HCV 基因組為單股正鏈 RNA，可直接誘導(dǎo)激活 RIG-I 通路；HBV 屬嗜肝 DNA 病毒科，為部分雙鏈環(huán)狀 DNA[19]。HCV 基因組含有直接抗病毒藥物（direct-acting anfiviral agent，DAA）的主要靶位，而 HBV 沒(méi)有該特征；從抵抗力比較來(lái)說(shuō)，HBV 的抵抗力較 HCV 強(qiáng)；HCV 病毒復(fù)制過(guò)程主要是在肝細(xì)胞胞質(zhì)中進(jìn)行的，抗病毒蛋白 MxA、ADAR、EIF2AK2、OAS1 可以在胞質(zhì)中對(duì) HCV 病毒復(fù)制起抑制作用；而 HBV 基因組會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，由部分雙鏈環(huán)狀 DNA 修復(fù)成為共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA），再以 cccDNA 為模板進(jìn)行病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，其中起到關(guān)鍵作用的 cccDNA 半衰期較長(zhǎng)，難以徹底清除。

不同于的是，從納入文獻(xiàn)特征看，和的納入文獻(xiàn)在研究對(duì)象、技術(shù)方法、使用干擾素類型和應(yīng)答終點(diǎn)這四個(gè)方面都類似，得到的結(jié)果也一致，經(jīng)分析證實(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從基因功能看，編碼 MxA，該 GTP代謝蛋白由I型和II型干擾素誘導(dǎo)，參與細(xì)胞內(nèi)抗病毒應(yīng)答，拮抗多種 RNA 和 DNA 病毒的復(fù)制過(guò)程。MxA 具有廣譜的抗病毒作用，參與多種抗病毒應(yīng)答，在 HBV、HCV、水皰性口炎病毒（VSV）等病毒感染中都起重要作用。IL10 是由編碼的具有抗炎作用的蛋白，它通過(guò)抑制 Th1 細(xì)胞增殖和 IL-2、IFN-γ、白三烯等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制 Th1 型免疫應(yīng)答，作為與 IL-3 和 IL-4 的協(xié)同因子刺激未成熟肥大細(xì)胞增殖，是 B 細(xì)胞有效的增殖和分化因子[20]。IL10 具有很強(qiáng)的抗炎作用，除了適用于乙型肝炎之外，還可用于治療多種與 Th1 細(xì)胞因子有關(guān)的免疫性疾病，如炎癥性腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、器官移植和銀屑病等；IL10 還被用于 T 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病的治療，如I型糖尿病和多發(fā)性硬化癥[20]。

綜上所述，疾病易感性以及藥物治療效果的差異可由基因多態(tài)性預(yù)測(cè)，、、不僅與乙型肝炎的治療密切相關(guān)，與其他免疫性疾病和病毒感染的發(fā)生、發(fā)展和治療也緊密相關(guān)，未來(lái)還需要更多高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)支持更準(zhǔn)確的結(jié)論。總之，研究免疫因子基因多態(tài)性與相關(guān)疾病的治療效果具有重要意義。

志謝 感謝北京佑安醫(yī)院肝病綜合科陳新月主任、武亞麗醫(yī)生協(xié)助文獻(xiàn)質(zhì)量分析。

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2017-10-30

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.01.018