杜娜 孟曉麗 于挺敏 姚剛

[摘要] 偏頭痛是一種臨床常見的、慢性反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)血管功能障礙性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，目前尚未完全清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與消化系統(tǒng)多種疾病均有密切的相關(guān)性，如幽門螺桿菌感染、腸易激綜合征、胃輕癱、肝膽疾病及腸道菌群失調(diào)等。本文對偏頭痛與消化系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述，深入探討偏頭痛與消化系統(tǒng)疾病的共患情況，有望為偏頭痛發(fā)病機(jī)制、治療手段的研究提供新的思路。

[關(guān)鍵詞] 偏頭痛;幽門螺桿菌感染;腸易激綜合征;胃輕癱;肝膽疾病;腸道菌群失調(diào)

[中圖分類號] R747.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）12（b）-0026-04

[Abstract] Migraine is a common and chronic recurrent neurovascular dysfunction， which seriously affects the life quality of patients. The pathogenesis of migraine is complex and related to many factors， and is not entirely clear. In recent years， it has been found that migraine has a close relationship with many diseases in the digestive system， such as Helicobacter pylori infection， irritable bowel syndrome， gastroparesis， liver and gallbladder disease and intestinal flora disorder. This article reviews the research on the correlation between migraine and digestive system diseases， and explores the co-development of migraine and digestive system diseases. It is expected to provide new ideas for the study of the pathogenesis and treatment of migraine.

[Key words] Migraine; Helicobacter pylori infection; Irritable bowel syndrome; Gastroparesis; Liver and gallbladder disease; Intestinal flora imbalance

偏頭痛是一種常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病，年發(fā)病率大約為1%，其臨床特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作、一側(cè)或雙側(cè)搏動性的劇烈頭痛且多發(fā)生于偏側(cè)頭部，常合并自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙如惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀，約1/3的偏頭痛患者在發(fā)病前可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)先兆癥狀[1-2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛不僅與腦梗死、腦出血、抑郁癥、癲癇、不寧腿綜合征、眩暈、哮喘、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病、心血管疾病等存在共病關(guān)系[3-12]，還與消化系統(tǒng)多種疾病密切相關(guān)，如幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染、腸易激綜合征（IBS）、胃輕癱、肝膽疾病及腸道菌群失調(diào)等。深入了解偏頭痛與消化系統(tǒng)疾病共患的特點(diǎn)與機(jī)制，有望為偏頭痛發(fā)病機(jī)制、治療手段的研究提供新的視角和思路，因此，本文將對偏頭痛與消化系統(tǒng)疾病的共病研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 偏頭痛與幽門螺旋桿菌感染

偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛，關(guān)于偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚無明確定論，目前認(rèn)為發(fā)病機(jī)制與遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)及炎性反應(yīng)相關(guān)。目前普遍認(rèn)為神經(jīng)學(xué)說、血管源學(xué)說及三叉神經(jīng)學(xué)說為可能的機(jī)制，其中三叉神經(jīng)學(xué)說是目前普遍認(rèn)為最可能的機(jī)制，且三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的炎性反應(yīng)與系統(tǒng)收縮功能異常及大腦神經(jīng)元擴(kuò)散性抑制為重要的生理病理基礎(chǔ)。Hp是革蘭陰性微需氧菌，多在青少年時期經(jīng)糞-口或口-口途徑感染，并長期存在于胃黏膜，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生長期慢性炎性反應(yīng)。一項(xiàng)對225例偏頭痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染率為40%，Hp感染根除治療后患者頭痛強(qiáng)度、持續(xù)時間和頭痛頻率都顯著降低[13]。一項(xiàng)對175例偏頭痛患者與152名健康人群的研究顯示，Hp感染率無明顯差異，分別為40%和39%，CagA陽性在先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛、健康人群中的比例分別為41%、19%、17%，這提示CagA陽性的菌株對先兆偏頭痛可能有致病作用[14]。最近的一項(xiàng)Meta分析顯示偏頭痛患者Hp感染率顯著高于對照組（OR = 1.92，95%CI：1.05～3.51，P = 0.001），多因素分析顯示Hp感染為偏頭痛的危險因素，亞組分析發(fā)現(xiàn)亞洲偏頭痛患者Hp感染率高于歐洲偏頭痛患者[15]。

Hp感染可能參與偏頭痛的發(fā)病，一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，偏頭痛患者中IgM抗體濃度更高，IgG抗體與偏頭痛的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此推測Hp在偏頭痛的發(fā)病中有重要作用[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CagA表達(dá)陽性的偏頭痛患者血清中白細(xì)胞介素-10（IL-10）的表達(dá)升高[17]。研究表明，Hp感染可以使機(jī)體免疫系統(tǒng)中腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素水平升高，導(dǎo)致血液中纖維蛋白原、中性粒細(xì)胞及C反應(yīng)蛋白等濃度明顯增加，損傷血管內(nèi)皮引起神經(jīng)源性炎性反應(yīng)致繼發(fā)性血管病變，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙[18]，而血管舒縮功能障礙正是偏頭痛發(fā)病的機(jī)制之一。目前關(guān)于偏頭痛與Hp感染相關(guān)的研究有限，需要進(jìn)一步深入探討。

2 偏頭痛與腸易激綜合征

IBS是一種常見的慢性胃腸道疾病，以腹痛、腹部不適和排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕卣?，常持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作，通常認(rèn)為與腸道動力紊亂、內(nèi)臟高敏、精神心理狀態(tài)等多種因素有關(guān)。一項(xiàng)對97 593例IBS患者的調(diào)查研究結(jié)果顯示，被調(diào)查的IBS患者中偏頭痛的患病率為6%，而健康對照組偏頭痛患病率只有2.2%[19]。Lau等[20]對14 117例偏頭痛患者研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者IBS的發(fā)病率比健康對照組高1.95倍（73.87∶30.14， 10 000人/年），且30歲以下的發(fā)病率較高。Guthrie等[21]對IBS患者的研究發(fā)現(xiàn)，IBS會加重偏頭痛患者的頭痛程度，首次確診IBS患者輕度頭痛與重度頭痛的比例分別為40%和1%，而慢性IBS患者中的比例分別為59%和23%。最近一項(xiàng)小型的臨床研究表明，IgG消除飲食可以減輕IBS和偏頭痛患者的癥狀，還可以降低兩者發(fā)病頻率[22]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，70%的偏頭痛患者并發(fā)功能性胃腸疾病，40.4%的偏頭痛患者符合IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]。炎癥、腦-腸軸及腸道菌群失調(diào)在IBS和偏頭痛發(fā)病機(jī)制中均有作用，血清5-羥色胺（5-HT）的作用在兩種疾病中已經(jīng)得到了證實(shí)，這將有助于解釋偏頭痛與IBS的共患機(jī)制[24-25]。

3 偏頭痛與乳糜瀉

乳糜瀉（CD）是一種遺傳易感個體因攝入含谷蛋白食物而誘發(fā)的慢性自身免疫性腸病，影響著世界上約1%人口的健康，并呈增長趨勢，現(xiàn)有報道CD患者可能并發(fā)共濟(jì)失調(diào)、偏頭痛、癲癇、焦慮、抑郁、精神分裂癥等神經(jīng)精神類疾患[26]。一項(xiàng)對188例CD患者的研究發(fā)現(xiàn)，CD患者偏頭痛發(fā)病率較健康人群高，65歲以下女性群體為著，且患有CD的偏頭痛患者較對照組偏頭痛患者的頭痛程度嚴(yán)重[27]。Lionetti等[28]對354例患有CD的兒童進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CD患者組及健康對照組偏頭痛的發(fā)病率分別為24.8%和8%。CD患者中偏頭痛的發(fā)病率高，臨床工作中可以對CD患者進(jìn)行偏頭痛篩查，但偏頭痛患者中出現(xiàn)CD的病例很少，兩者可能并不是因果關(guān)系。CD患者去谷蛋白飲食后偏頭痛癥狀可緩解，頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間和頭痛程度也有所改善[29]。為了研究CD和偏頭痛的共同發(fā)病機(jī)制，有人提出在偏頭痛及CD患者血清中尋找共同抗體。在100例偏頭痛兒童中只有2%的患者血漿抗谷膠蛋白IgG抗體呈陽性，與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[30]。Cady等[31]對10例乳糜瀉患者進(jìn)行MRI檢查，結(jié)果提示腦白質(zhì)疏松，這與偏頭痛患者的MRI表現(xiàn)相似，有人推測這可能與偏頭痛的慢性化有關(guān)。Mormile等[32]研究發(fā)現(xiàn)，干擾素、腫瘤壞死因子及降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平在偏頭痛及CD患者中均升高，推測可能是CD與偏頭痛共病的機(jī)制之一。

4 偏頭痛與胃輕癱

胃輕癱是在無機(jī)械性梗阻情況下出現(xiàn)慢性胃蠕動功能障礙，以胃排空延遲為特點(diǎn)。胃輕癱常見癥狀有早飽、餐后飽脹感、腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、厭食、體重減輕、營養(yǎng)不良等，多見于年輕女性，目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來人們開始關(guān)注偏頭痛和胃排空延遲之間的關(guān)系，有人認(rèn)為偏頭痛患者的胃輕癱是口服止痛劑所致，但也有人認(rèn)為是頭痛本身引起的胃腸道功能障礙[20]。Yu等[33]對27例偏頭痛患者及12例健康對照組患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者在頭痛發(fā)作期出現(xiàn)胃排空延遲，發(fā)作間期未出現(xiàn)胃排空延遲。相關(guān)研究與上述結(jié)果相似，且還發(fā)現(xiàn)胃延遲時間與頭痛、惡心、畏光等癥狀的嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)[34]。Pucci等[35]認(rèn)為偏頭痛患者由于餐后不適的閾值降低，導(dǎo)致胃的超敏性，可致胃排空延遲。胃排空延遲與偏頭痛患者胃的超敏性有關(guān)，并影響口服藥物的吸收及利用，研究顯示促胃腸動力藥可增強(qiáng)5-HT1B/1D受體激動劑（利扎曲普坦）的療效[36]，這表明使用的偏頭痛非口服藥物要比口服藥物的吸收及利用更好。雖然很多證據(jù)表明胃輕癱與偏頭痛有關(guān)，但偏頭痛患者出現(xiàn)胃排空延遲的病因、性質(zhì)、影響因素還有待進(jìn)一步研究。

5 偏頭痛與肝膽疾病

偏頭痛與肝膽疾病相關(guān)的研究很少。一項(xiàng)對1200例雙胞胎患者的研究發(fā)現(xiàn)，與異卵雙胞胎相比，在同卵雙胞胎中偏頭痛和膽道疾病有較高的相關(guān)性[37]。Aggarwal等[38]對972例膽道疾病患者的研究顯示，偏頭痛患病率與健康對照組無明顯差異，但合并偏頭痛的患者膽道疾病癥狀更重。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，患有非酒精性脂肪肝的偏頭痛患者的頭痛發(fā)作頻率更高，且還會出現(xiàn)腰圍增大及代謝障礙，肥胖和代謝紊亂是非酒精性脂肪肝的重要影響因素，也會增加患偏頭痛的風(fēng)險，這項(xiàng)研究還提示低脂飲食可能會降低患者頭痛程度[39]。另一項(xiàng)研究將83例偏頭痛患者隨機(jī)分為低脂飲食組和正常飲食組，兩組患者分別測定血脂濃度為（2.9～3.7 vs. 6.8～7.5，P < 0.001），用頭痛量表評估頭痛程度（1分表示輕度疼痛，2分表示中度疼痛，3分表示重度疼痛），兩組頭痛程度為（1.2～0.9 vs. 1.7～0.9，P < 0.01）[40]，這項(xiàng)研究進(jìn)一步顯示低脂飲食可降低偏頭痛發(fā)作時頭痛程度。CGRP在偏頭痛發(fā)病中起著重要的作用，CGRP也是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，它可通過谷氨酸能信號介導(dǎo)增加突觸傳遞從而引起中樞敏化以降低疼痛反應(yīng)閾值。研究發(fā)現(xiàn)CGRP可以影響體外的膽道模型的運(yùn)動，推測CGRP的釋放與膽道疾病的發(fā)生有關(guān)[41]。

6 偏頭痛與胃腸道菌群失調(diào)

人體腸道內(nèi)定植著400～1000種細(xì)菌，總數(shù)達(dá)一百萬億。隨著對腸道微生物組成和多樣性的理解，新的發(fā)現(xiàn)表明腸道微生物群可以通過腦-腸軸與腸腦功能及神經(jīng)疾患相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而形成了細(xì)菌-腦-腸軸這一新的概念[42]，相較于傳統(tǒng)腦-腸軸研究集中在心理狀態(tài)對胃腸道功能的影響而言，在細(xì)菌-腦-腸軸中則更加關(guān)注腸道菌群與腦-腸軸的相互影響。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與腦-腸軸可分別影響胃腸功能，兩者相互影響[32]。一項(xiàng)研究對健康志愿者補(bǔ)充益生菌（雙歧桿菌、嗜熱菌、嗜熱菌、乳酸菌、乳桿菌等）后，功能核磁共振成像顯示反映情感、內(nèi)臟感覺及軀體感覺的功能連接減少[43]。腸道菌群可通過間接作用影響偏頭痛，如腸道菌群可產(chǎn)生5-HT、CGPR及IL-10等，腸道菌群還可作用于免疫系統(tǒng)，使血液中促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子水平發(fā)生變化導(dǎo)致偏頭痛[44]。一項(xiàng)小型非隨機(jī)研究報道，在對29例偏頭痛患者補(bǔ)充益生菌后其偏頭痛嚴(yán)重程度顯著降低[45]。雖然沒有直接證據(jù)可以證明腸道菌群失調(diào)影響偏頭痛，但腸道菌群改變用于偏頭痛的治療觀點(diǎn)引起了廣泛爭議，還有待進(jìn)一步探究。

綜上所述，消化系統(tǒng)疾病患者的偏頭痛發(fā)生率較普通健康人群升高，腦-腸軸、炎癥介質(zhì)及血管活性物質(zhì)的釋放、胃腸道免疫系統(tǒng)及胃腸道菌群失調(diào)在偏頭痛及消化系統(tǒng)疾病的共同發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。不同消化系統(tǒng)疾病與偏頭痛的發(fā)病機(jī)制存在不同程度的共通之處，一些針對特定消化系統(tǒng)疾病的藥物可以改善偏頭痛的發(fā)作頻率及頭痛程度，因此，研究偏頭痛與消化系統(tǒng)疾病的共患情況，可能為研究和治療這兩類疾病提供更多的思路。

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（收稿日期：2018-06-27 本文編輯：羅喬荔）