韋佳佳 賴福崇 李文豪 賈濤 李鵬飛 李驥征 張錫華 李具寶

[摘要]腰椎間盤突出癥是骨傷科的常見病和多發(fā)病，對患者、家庭及社會均帶來沉重的負(fù)擔(dān)，腰腿痛是腰椎間盤突出癥的最主要癥狀。目前，在腰椎間盤突出癥疼痛的發(fā)病機(jī)制方面，比較公認(rèn)的有機(jī)械壓迫、神經(jīng)根炎性刺激、細(xì)胞凋亡、椎間盤自身免疫反應(yīng)及生物力學(xué)機(jī)制5種觀點(diǎn)，諸多發(fā)病機(jī)制仍然不能很好地詮釋腰椎間盤突出引起疼痛的根本原因，故尚待進(jìn)一步深入研究和探討。本文就腰椎間盤突出引發(fā)疼痛的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]腰椎間盤突出癥；疼痛機(jī)制；研究進(jìn)展；腰痛

[中圖分類號] R681.5+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）12（c）-0017-05

[Abstract] Lumbar intervertebral disc herniation is a common and frequently occurring disease in orthopedics and traumatology， which brings heavy burden to patients， families and society. Waist and lower extremities is the most common symptoms of lumbar disc herniation. As for the pathogenesis of pain in lumbar intervertebral disc herniation， there are five widely recognized mechanisms of pain， including mechanical compression， inflammatory stimulation of nerve roots， apoptosis， autoimmune response of intervertebral disc and biomechanical mechanism. Many pathogenesis can not explain well that the underlying causes of pain caused by lumbar disc herniation， so it needs further intensive study and discussion. In this paper， the mechanism of pain caused by lumbar intervertebral disc herniation is reviewed.

[Key words] Lumbar intervertebral disc herniation； Pain mechanism； Research progress； Lumbago

腰椎間盤突出癥是由于腰椎間盤的纖維環(huán)破裂、髓核突出壓迫神經(jīng)根而引起腰痛及下肢放射性疼痛等一系列癥狀的疾病，病理演變是指腰椎間盤在退變的基礎(chǔ)上從膨出到突出，甚至脫出的過程。如何充分認(rèn)識腰椎間盤突出引發(fā)疼痛的發(fā)病機(jī)制，對治療方法的針對性選擇具有更好的指導(dǎo)作用?，F(xiàn)將腰椎間盤突出引發(fā)疼痛的發(fā)病機(jī)制主要概括為以下5個方面。

1神經(jīng)根機(jī)械壓迫機(jī)制

腰椎神經(jīng)根的循環(huán)系統(tǒng)會受到突出椎間盤刺激和壓迫而受阻，導(dǎo)致神經(jīng)根局部功能性缺血、炎性水腫和酸性代謝產(chǎn)物積聚，進(jìn)而導(dǎo)致腰腿痛癥狀發(fā)生[1]。Brieg、Falconer等早在1993年就認(rèn)為神經(jīng)根張力增加會導(dǎo)致神經(jīng)損傷、缺血、代謝異常，這是引起腰椎間盤突出癥疼痛的一個重要機(jī)制，如直腿抬高試驗(yàn)時會產(chǎn)生疼痛，正是源于這一機(jī)制，但這在當(dāng)時并未被證實(shí)。在當(dāng)時，基于這一理論許多研究者提出通過手術(shù)穩(wěn)定脊柱階段來減少神經(jīng)的刺激和疼痛[2]。Parke等[3]則認(rèn)為腰部硬脊膜內(nèi)側(cè)的粘連是引起椎間盤源性疼痛的原因，其通過分析腰椎間盤突出癥患者腰部硬脊膜腹側(cè)粘連的發(fā)生頻率和部位來評估疼痛程度，最終發(fā)現(xiàn)在L3～4、L4～5、L5～S1水平分別有16%、40%和36%的樣本存在引起神經(jīng)破壞的粘連。王剛等[4]對201例單節(jié)段椎間盤突出癥行椎間盤切除術(shù)的患者采用VAS疼痛評分和患者對手術(shù)的滿意度進(jìn)行4個月的隨訪評分，結(jié)果顯示，椎間盤切除術(shù)可有效緩解椎間盤突出癥引發(fā)的腰腿痛，這也印證了疼痛的發(fā)生原因是椎間盤壓迫所致，解除神經(jīng)根的壓迫，則可以取到良好的治療效果。Lotz等[5]的研究顯示，脊柱壓縮負(fù)荷、脊柱的壓力過大與壓力的持續(xù)時間增長，是導(dǎo)致椎間盤細(xì)胞凋亡、椎間盤退變和突出的正向因素。Kobayashi等[6]認(rèn)為神經(jīng)根內(nèi)血流障礙和機(jī)械壓迫引起的神經(jīng)纖維變形，是腰椎間盤突出癥的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。其通過制作犬腰神經(jīng)根壓迫模型，壓迫后以免疫組織化學(xué)方法檢測脊髓背角、背根及其神經(jīng)節(jié)中生長抑素含量的變化，證實(shí)直接神經(jīng)壓迫引起的軸突血流改變可影響流入軸突內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，并可能是神經(jīng)功能下降的主要原因。這可能是由于神經(jīng)根內(nèi)膜水腫，造成神經(jīng)軸突的分離、內(nèi)膜離子間平衡破壞和軸漿流動損害，導(dǎo)致神經(jīng)根內(nèi)壓增高，壓迫內(nèi)膜血管，最終引起神經(jīng)根水腫、神經(jīng)組織纖維化，阻礙軸突及髓鞘再生，以至造成神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能損害。但是隨后就有許多新的觀點(diǎn)認(rèn)為，在沒有明顯壓迫的情況下，也可導(dǎo)致神經(jīng)根性放射痛[7]。

2神經(jīng)根炎性刺激機(jī)制

神經(jīng)根炎性刺激機(jī)制亦是發(fā)病原因之一，腰椎間盤突出癥受壓的神經(jīng)根都伴有不同程度的炎癥反應(yīng)，炎癥產(chǎn)生的介質(zhì)來源于退行性變化的椎間盤中的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、環(huán)加氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、核轉(zhuǎn)錄因子β（NF-κβ）、P38絲裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinase，P38 MAPK）等。李軍等[8]通過檢測腰椎間盤突出癥患者血清、腦脊液中的IgG和IgM，結(jié)合癥狀、體征及神經(jīng)根炎癥反應(yīng)后證實(shí)神經(jīng)根炎癥反應(yīng)刺激會促使纖維環(huán)出現(xiàn)裂隙和斷裂，改變生物力學(xué)狀態(tài)，造成組織損傷，從而引起腰腿痛。Otoshi等[9]指出TNF-α可從神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)膜巨噬細(xì)胞釋放出來，Shamji等[10]指出TNF-α被激活后刺激背根神經(jīng)節(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物的釋放和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，從而引起背根神經(jīng)節(jié)疼痛癥狀。朱干等[11]通過將腰椎間盤突出癥患者疼痛分為三度，對不同程度患者體內(nèi)TNF-α水平進(jìn)行檢測比較，結(jié)果顯示疼痛程度越重，TNF-α水平越高。李松軍等[12]通過對比發(fā)現(xiàn)腰椎間盤突出癥患者與正常人相比，體內(nèi)IL-1等炎癥因子升高，且脫出型患者高于突出型和膨出型，但突出物大小與疼痛無明顯相關(guān)性。另外，袁良忠[13]的研究也證實(shí)與正常人比較，腰椎間盤突出癥患者體內(nèi)上述兩種炎癥因子較正常人均升高，而突出型與脫出型則無明顯差異，因此炎癥反應(yīng)刺激神經(jīng)敏感性而引起疼痛，較機(jī)械壓迫相比，可能是更主要的原因。

3細(xì)胞凋亡機(jī)制

退變腰椎間盤組織中存在大量凋亡的軟骨細(xì)胞[14]，椎間盤細(xì)胞凋亡引起椎間盤基質(zhì)代謝障礙，進(jìn)一步促使椎間盤退變[15-18]。Fas基因?yàn)榧?xì)胞凋亡基因的典型代表，研究檢測退變椎間盤組織中的Fas mRNA、FasL mRNA的表達(dá)明顯高于正常椎間盤組織，F(xiàn)as途徑可介導(dǎo)椎間盤髓核細(xì)胞的凋亡效應(yīng)，可能是引起椎間盤退變的重要原因[19]。Kim等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)Fas在椎間盤組織中廣泛表達(dá)，其中以FasL尤為重要，F(xiàn)as、FasL的表達(dá)以及脊索細(xì)胞群的同源性提示，自分泌或旁分泌Fas介導(dǎo)的反撲可能是脊索細(xì)胞凋亡的潛在機(jī)制，脊索細(xì)胞的增殖潛能與凋亡成負(fù)相關(guān)，脊索細(xì)胞增殖少，凋亡就會增加，但這是一個細(xì)胞凋亡大于增殖的負(fù)平衡，這個負(fù)平衡可能是脊索細(xì)胞不斷減少、消失，最終引起椎間盤的老化和退變的原因。李小川等[21]通過抗Fas抗體誘導(dǎo)椎間盤細(xì)胞凋亡，證實(shí)Fas和FasL的蛋白和mRNA在退變腰椎間盤組織中均有過度表達(dá)，過度表達(dá)會誘導(dǎo)椎間盤髓核細(xì)胞呈現(xiàn)凋亡，導(dǎo)致椎間盤中正常細(xì)胞數(shù)量減少，生理功能受損，進(jìn)而引起椎間盤退變，導(dǎo)致疼痛，造成細(xì)胞調(diào)亡作用加速。Chen等[22]從脊柱側(cè)凸椎間盤和髓核中凋亡細(xì)胞的數(shù)量增加，從而推測出程序性細(xì)胞死亡對這種常見疾病的進(jìn)展起著關(guān)鍵作用。Fas和FasL配體在細(xì)胞凋亡區(qū)域表達(dá)，并通過Fas/FasL系統(tǒng)激活凋亡過程。在退變椎間盤組織中，炎癥介質(zhì)如IL-1等可能上調(diào)Fas的表達(dá)水平，產(chǎn)生超常的凋亡作用[23-25]，蛋白聚糖的結(jié)構(gòu)功能Aggrecan與椎間盤退變亦有密切的關(guān)系。聚集蛋白聚糖是椎間盤髓核細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，而椎間盤退變始于椎間盤基質(zhì)的退化，高克海等[26]發(fā)現(xiàn)攜帶短序列串聯(lián)重復(fù)片段的聚集蛋白聚糖的個體更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的椎間盤退變，有一些研究則提示椎間盤退變與攜帶特定片段的等位基因相關(guān)，故聚集蛋白聚糖基因多態(tài)性是引起腰腿痛原因的一個重要方面[26]。大量研究顯示椎間盤退變時椎間盤中的多種因素誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，如營養(yǎng)供應(yīng)減少、活性氧增多、生長因子減少等，促使髓核細(xì)胞合成蛋白多糖的能力受到抑制，改變椎間盤基質(zhì)的滲透壓，最終引發(fā)椎間盤脫水及退變[27]，椎間盤內(nèi)壓力明顯增高且引起軟骨終板破裂，椎間盤物質(zhì)通過裂口進(jìn)入椎體，妨礙了椎間盤營養(yǎng)的供應(yīng)，加速了椎間盤退變和突出的發(fā)展。

4椎間盤自身免疫機(jī)制

椎間盤是人體最大的無血管封閉結(jié)構(gòu)，髓核組織被纖維環(huán)包繞，自出生以來與自體血循環(huán)隔絕，因而具備自身抗原性。當(dāng)出現(xiàn)纖維環(huán)破裂，隔絕作用消失，機(jī)體認(rèn)為髓核為“非己”組織，髓核中的隔絕抗原與機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸而產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，是引發(fā)椎管內(nèi)組織炎癥反應(yīng)的主要原因。劉志偉等[28]認(rèn)為髓核突出后引起的自身免疫反應(yīng)是導(dǎo)致神經(jīng)根慢性炎癥進(jìn)而引發(fā)疼痛的原因，并通過免疫酶組織化學(xué)染色技術(shù)檢測健康人椎間盤與腰椎間盤突出癥患者突出髓核中抗原抗體復(fù)合物的存在與分布，結(jié)果顯示髓核突出患者抗體復(fù)合物表達(dá)呈陽性，且重度疼痛患者中陽性程度更高，提示兩者成正相關(guān)。趙偉等[29]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)突出的腰椎間盤組織中存在著免疫復(fù)合物的表達(dá)，其引起的自身免疫反應(yīng)又可導(dǎo)致局部的炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)正是引起腰腿痛的病理基礎(chǔ)之一[30-31]。Shamji等[32]通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步指出當(dāng)髓核自纖維環(huán)突出，暴露背根神經(jīng)節(jié)，可引起局部產(chǎn)生炎癥與免疫激活反應(yīng)。張海平等[33]觀察脫出型、突出型、膨出型腰椎間盤突出癥患者椎間盤與正常椎間盤組織中淋巴細(xì)胞的聚集情況以及T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長因子的陽性表達(dá)，纖維環(huán)破裂后，隔絕抗原暴露以激活T、B細(xì)胞，造成椎間盤組織周圍局部炎癥，同時血管內(nèi)皮生長因子參與了退變椎間盤新生血管的形成，與CD4+ T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞以及激活的B細(xì)胞（IgG+、IgM+）一起對腰腿痛產(chǎn)生協(xié)同作用。Palmgren等[34]采用免疫組化技術(shù)觀察到椎間盤中有豐富的神經(jīng)末梢，初步證實(shí)感覺神經(jīng)末梢、交感神經(jīng)末梢可能與椎間盤疼痛、椎間盤組織神經(jīng)性炎癥及椎間盤突出的血流調(diào)節(jié)有關(guān)。

5生物力學(xué)機(jī)制

生物力學(xué)因素是腰椎間盤突出的重要誘因之一。早在20世紀(jì)80年代，Broberg等[35]發(fā)現(xiàn)軟骨終板易受力學(xué)破壞的影響，這是椎間盤結(jié)構(gòu)的薄弱環(huán)節(jié)。正常人體椎間盤的軟骨終板具有阻擋髓核突入椎體的作用，并可吸收由于脊柱機(jī)械負(fù)荷產(chǎn)生的流體靜力壓。Natarajan等[36]通過運(yùn)動節(jié)段的有限元模型分析椎間盤退變，實(shí)驗(yàn)顯示椎體運(yùn)動節(jié)段的力學(xué)破壞總是始于軟骨終板和其下骨質(zhì)的分離。盧廷勝等[37]對腰椎半椎板術(shù)后尸體標(biāo)本進(jìn)行生物力學(xué)檢測，在椎間盤突出患者中，經(jīng)過軸向載荷作用，腰椎易發(fā)生垂直不穩(wěn)，關(guān)節(jié)突損傷，軸向剛度下降，這導(dǎo)致彎曲剛度只達(dá)到正常的一半；在極限強(qiáng)度試驗(yàn)下，椎體、軟骨終板、后部關(guān)節(jié)突及椎弓根發(fā)生不穩(wěn)定和變形。Lotz等[38]的研究顯示椎間盤細(xì)胞的凋亡程度與脊柱負(fù)荷的大小及持續(xù)時間成正比。Hutton等[39]通過對狗椎間盤施壓設(shè)計(jì)椎間盤退變模型，取椎間盤（L1～L2和L3～L4）進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，以T12～L1和L4～L5為對照，證實(shí)了一段時間內(nèi)施加在椎間盤上的高壓縮力引發(fā)蛋白聚糖和膠原的變化。閆家智等[40]通過正常和退變L3～4椎體的有限元模型，退變椎間盤的最大應(yīng)力從正常的髓核中央轉(zhuǎn)移集中至軟骨終板的外周偏后，這是椎體的薄弱環(huán)節(jié)，椎體上下關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)面的應(yīng)力較正常明顯增大，壓力從椎體前柱轉(zhuǎn)移到小關(guān)節(jié)，使小關(guān)節(jié)軟骨負(fù)載和骨贅生長，最終導(dǎo)致腰痛。黃菊英等[41]研究不同作用方向下L3～L5椎間盤應(yīng)力的生物力學(xué)模型，得出椎間盤突出后重點(diǎn)集中于纖維環(huán)后外側(cè)，但椎間盤突出后，髓核水分減少，體積縮小，壓力減輕，降低了椎間盤壓力的均勻分配，使纖維環(huán)的應(yīng)力增大，椎間盤不能發(fā)揮吸收應(yīng)力的作用，最終引起軟骨終板破裂，椎間盤物質(zhì)通過裂口進(jìn)入椎體，妨礙了椎間盤營養(yǎng)的供應(yīng)，導(dǎo)致椎間盤突出，這種模型的建立使臨床醫(yī)生在對腰背疼痛的治療時可以選擇更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。Iatridis等[42]引入與載荷相關(guān)的物質(zhì)雙向性系數(shù)，與單純的考慮多孔彈性建立的退行性變椎間盤有限元模型相比，發(fā)現(xiàn)椎間盤內(nèi)液態(tài)物質(zhì)承受的應(yīng)力增加，固態(tài)物質(zhì)承受的應(yīng)力降低。以上研究均顯示，目前大概的應(yīng)力分布研究已經(jīng)有初步了解，但是從生物力學(xué)角度的研究仍有不足。

對于腰椎間盤突出癥引發(fā)疼痛的原因，已從單純機(jī)械壓迫深入到生物力學(xué)、細(xì)胞因子、免疫分子水平進(jìn)行了諸多研究，但是以自身免疫反應(yīng)表達(dá)為主，還是以神經(jīng)根刺激介導(dǎo)為主，仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。目前的研究仍存在很多不足之處，例如在免疫分子學(xué)的機(jī)制研究尚缺乏客觀依據(jù)，對于腰椎間盤突出癥的免疫學(xué)治療仍鮮有報(bào)道，對于如何阻止退變或促進(jìn)已退變損傷椎間盤的修復(fù)相關(guān)研究至今仍困難重重。筆者認(rèn)為未來的研究尚需建立更多合理的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑸榕R床上預(yù)防和治療腰椎間盤突出癥引發(fā)的疼痛提供更加科學(xué)有力的指導(dǎo)依據(jù)。

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