430064武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院腫瘤科，湖北

含門冬酰胺酶(L-Asp)的化療方案對急性淋巴細胞白血病(ALL)患者具有較高的完全緩解率(CR)，是中國專家共識推薦使用的一線化療方案[1]。然而臨床上含LAsp的化療方案產(chǎn)生不良反應多，過敏反應較重，臨床運用受限明顯。培門冬酶是中國獨立研發(fā)的一種新型門冬酰胺酶制劑，半衰期長，免疫原性低，過敏反應較少。本研究對急性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤的患者應用基于培門冬酶化療方案進行治療并進行臨床分析，客觀評估其療效及不良反應。

資料與方法

納入標準：①年齡7～70周歲；②經(jīng)臨床、免疫學、骨髓形態(tài)學、組織病理、分子生物學、細胞遺傳學等確診；③根據(jù)《血液病診斷及療效標準》[2]和《WHO淋巴系統(tǒng)腫瘤病理診斷標準2008版》[3]進行診斷、分型。

排除標準：①伴有嚴重的心、肺、腦等其他重要臟器異?；驀乐氐母腥?、其他腫瘤等；②伴有精神分裂、人格異常等嚴重精神疾病。

2016年11月-2018年5月收治Ph染色體陰性ALL患者60例，根據(jù)患者選擇的治療方案分為兩組，觀察組23例，采用含有培門冬酶的化療方案。兩組治療前年齡、性別，亞組比例、危險度分層等臨床特征比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

方法：培門冬酶注射液(江蘇恒瑞，5 mL∶3 750 IU)。 一 次 使 用 2 500 IU/m2，每次用量不能超過3 750 IU，每個部位用量不超過2 mL。觀察組ALL患者采用(C)VDLD誘導方案。強化鞏固治療方案是在原誘導方案基礎上，采用CAM方案、MPA方案、MA方案治療。維持治療采用口服MTX+6MP或間歇化療。對照組同觀察組治療方案大致相同，僅將培門冬酶改為門冬酰胺酶6 000～10 000 U/m2，隔天1次，共6～10次。

觀測指標：治療1～2個療程后，評估兩組治療效果。ALL臨床療效參考中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會2016版的標準，將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)[2]。不良反應的評估參考NCICTC-AE 4.0版標準[2]。統(tǒng)計患者住院平均天數(shù)。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)，基本資料及臨床特征分析采用χ2檢驗，不符合正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗，Kaplan-Meier法繪制生存曲線圖，計算生存率，等級資料采用秩和檢驗，檢驗水準為0.05。

結 果

觀察組近期臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(78.26%vs.62.17%，P＜0.05)。

治療結束后，所有患者均得到了隨訪，其中隨訪時間3～19個月，中位隨訪時間9.49個月(89～544 d)。因為隨訪時間短，僅對6個月和12個月的生存情況進行比較。觀察組和對照組6個月的總生存率分別為89.8%、93.9%，12個月的總生存率分別為64.9%和68.7%。兩組6個月和12個月總生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

觀察組過敏反應、血糖升高發(fā)生率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組其余不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

觀察組住院平均天數(shù)(11.16±2.65)d，對照組住院平均天數(shù)(14.83±3.07)d。觀察組住院平均天數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.17，P=0.023＜0.05)。

討 論

過去臨床運用的門冬酰胺酶是從大腸桿菌、歐文菌中提取的純天然成分，雖然能夠有效抑制腫瘤細胞生長，但是也產(chǎn)生嚴重的不良反應，最常見的為過敏反應。有文獻報道過敏反應發(fā)生率可高達30%。此外L-Asp還可引起消化道反應、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及肝腎功能受損等不良反應。研究表明L-Asp在體內(nèi)半衰期較短，臨床使用常需多次給藥，造成L-Asp的不良反應發(fā)生率進一步增加[3]。與LAsp不同，培門冬酶由埃希大腸桿菌門冬酰胺酶經(jīng)加工后而成，最新研究表明，培門冬酶治療具有免疫原性低、不良反應少、半衰期長、無速發(fā)性變態(tài)反應、用藥方便、療效穩(wěn)定等優(yōu)點[4]?；谝陨咸攸c，現(xiàn)多數(shù)專家一致認同將含培門冬酶治療替代L-Asp，以充分發(fā)揮其在治療ALL方面的優(yōu)勢[5]。然而目前由于該藥物欠缺充足的循證醫(yī)學證據(jù)，且國內(nèi)上市年限較短等，臨床運用仍未廣泛推廣。

表1 兩組不良反應發(fā)生率對比

本研究結果說明培門冬酶不影響遠期生存情況。本研究提示不良反應與門冬酰胺酶有關，包括過敏反應、凝血功能不全、肝功能異常、淀粉酶升高、血糖升高等[6]。本研究不良反應發(fā)生率表明，培門冬酶可降低不良反應發(fā)生率。完成治療劑量情況表明，觀察組全部完成規(guī)定培門冬酶治療劑量，對照組部分患者因藥物不良反應不能耐受而終止治療。觀察組完成治療劑量可保證患者臨床療效的提高，同時可改善生存情況。另外，觀察組半衰期長，給藥次數(shù)少，住院平均天數(shù)相對減少，使患者更易接受。