陳柏齡，呂 中，艾克熱木江·木合熱木，蔣皓純，陳志鵬，林 瑋，袁偉權(quán)

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量下降、骨組織微結(jié)構(gòu)受損、骨脆性增加、易發(fā)骨折為特征的全身性骨病[1-2]。隨著人口老齡化程度加劇，骨質(zhì)疏松癥已成為世界性的健康問題。然而目前對(duì)于骨質(zhì)疏松癥，還沒有一種行之有效的治療方法。特立帕肽是首個(gè)人工合成并用于臨床治療的甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），能通過增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性來(lái)預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[3]。但特立帕肽在我國(guó)老年女性骨質(zhì)疏松患者應(yīng)用的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分，因此限制了其在臨床上的廣泛使用。本研究回顧性分析我科接受特立帕肽治療的老年女性患者的臨床資料，旨在評(píng)價(jià)該藥物治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲的女性絕經(jīng)患者；②明確骨質(zhì)疏松癥診斷[4]；③存在骨痛癥狀；④治療開始1年內(nèi)除鈣劑、維生素D外未使用過抗骨質(zhì)疏松藥物；⑤患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤；②繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；③長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素使用史；④嚴(yán)重心血管、消化或泌尿系統(tǒng)疾病；⑤隨訪資料不完整。

1.2 一般資料

將2015年1月至2016年12月接受特立帕肽治療的35例患者納入觀察組，同期未接受特立帕肽治療的40例患者納入對(duì)照組。觀察組患者予以特立帕肽腹部皮下注射治療（20μg，1次/日），持續(xù)半年；對(duì)照組患者接受鈣劑、維生素D常規(guī)藥物治療。觀察組因副反應(yīng)停藥3例，共32例納入最終分析。兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、SF-36生活質(zhì)量評(píng)分[5]、Oswestry功能障礙指數(shù)（Oswestry disability index，ODI）[6]及視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）疼痛評(píng)分[7]等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1，2。

1.3 療效觀察

記錄并比較用藥前及用藥后3、6個(gè)月兩組患者SF-36生活質(zhì)量評(píng)分、ODI、VAS疼痛評(píng)分等指標(biāo)，同時(shí)觀察兩組藥物副反應(yīng)發(fā)生情況。

表1兩組患者一般資料比較（±s）

表1兩組患者一般資料比較（±s）

觀察組對(duì)照組t值P值32 40 75.5±4.8 73.8±5.2 1.426 0.158 23.6±2.7 24.2±2.5 0.139 0.890

表2兩組患者用藥前后療效指標(biāo)比較（±s，分）

表2兩組患者用藥前后療效指標(biāo)比較（±s，分）

注：ODI：Oswestry功能障礙指數(shù)；VAS：視覺模擬量表；*與用藥前比較，P＜0.05

SF-36評(píng)分ODI VAS評(píng)分用藥前用藥后3個(gè)月用藥后6個(gè)月用藥前用藥后3個(gè)月用藥后6個(gè)月用藥前用藥后3個(gè)月用藥后6個(gè)月72.5±10.8 84.7±10.5*92.7±8.3*52.8±6.4 32.4±13.6*29.8±7.7*6.1±1.5 4.5±0.7*3.2±0.6*74.1±11.6 79.6±9.8*83.6±10.6*50.3±5.9 37.9±14.2*34.3±9.0*5.8±1.7 5.0±0.8*4.4±0.8*0.600 2.126 3.976 1.721 1.664 2.246 0.783 2.784 7.044 0.551 0.037 0.000 0.090 0.101 0.028 0.436 0.007 0.000

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，用藥前后比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

如表2所示，用藥后3、6個(gè)月兩組患者SF-36評(píng)分、ODI、VAS評(píng)分等療效指標(biāo)均較用藥前顯著改善（P＜0.05）。觀察組患者用藥后3、6個(gè)月SF-36評(píng)分、VAS評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。用藥后3個(gè)月觀察組ODI低于對(duì)照組，但兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后6個(gè)月兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

觀察組用藥后出現(xiàn)頭暈、惡心17例，1周內(nèi)癥狀逐漸緩解至消失；肢體疼痛3例，持續(xù)2～3周；1例用藥后2 d出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢等皮膚過敏癥狀，停藥1周后癥狀減輕恢復(fù)用藥，未退出觀察組；因停藥而退出研究的病例包括2例心悸、胸悶（于第1周停藥），1例用藥后第2周出現(xiàn)雙下肢水腫，停藥后癥狀逐漸緩解并消失。對(duì)照組患者未觀察到藥物副反應(yīng)。

3 討論

3.1 骨質(zhì)疏松癥的藥物治療選擇

目前我國(guó)60歲以上人口已達(dá)1.43億，骨質(zhì)疏松患者超過9 700萬(wàn)[1]。老年絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者可出現(xiàn)腰背部及四肢疼痛、易疲勞、活動(dòng)能力下降等癥狀，還將面臨摔倒后發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

目前抗骨質(zhì)疏松藥物以抗骨吸收和促進(jìn)成骨的藥物為主。其中抗骨吸收藥物以破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收作為靶標(biāo)，以減少骨量丟失及骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)為治療目的。雙磷酸鹽類和地諾塞麥（denosumab）是其中的代表性藥物，已被證實(shí)能降低絕經(jīng)期婦女的骨折風(fēng)險(xiǎn)[9]。特立帕肽則是已上市藥物中惟一促進(jìn)骨形成的藥物，2002年底被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2008年進(jìn)入我國(guó)進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)。

3.2 特立帕肽治療骨質(zhì)疏松癥的臨床效果

研究表明，特立帕肽包含的人PTH N端34個(gè)氨基酸序列，可通過與骨骼上的PTH-1受體結(jié)合，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，進(jìn)而起到提高骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度的作用[10-11]。對(duì)于接受過抗骨吸收藥物治療的患者，特立帕肽早期可短暫降低其股骨近端骨密度[12]；但隨著骨形成增加和骨皮質(zhì)的重塑，特立帕肽用藥1年后患者骨密度明顯增高[13]。Díez-Pérez等[14]對(duì)包含8 644例患者在內(nèi)的23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，使用特立帕肽6個(gè)月以上的患者其四肢骨骨折發(fā)生率降低56%。諸多針對(duì)歐美人群的研究報(bào)道亦證實(shí)，該藥物具有增加骨密度、降低摔倒后骨折發(fā)生率、延長(zhǎng)壽命等療效[15-17]。但以上研究中缺乏特立帕肽對(duì)亞洲女性患者治療效果的相關(guān)數(shù)據(jù)。

3.3 特立帕肽對(duì)國(guó)人骨質(zhì)疏松癥生活質(zhì)量的影響及安全性評(píng)估

骨質(zhì)疏松癥患者往往伴有腰背部及肢體疼痛、活動(dòng)能力下降及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等影響其生活質(zhì)量的現(xiàn)象，抗骨質(zhì)疏松治療必然有助于緩解上述癥狀，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量[18]。國(guó)外多項(xiàng)研究結(jié)果表明，采用特立帕肽治療骨質(zhì)疏松癥后患者的生活質(zhì)量明顯改善[19-21]。在本世紀(jì)初歐洲藥品管理局監(jiān)督下進(jìn)行的3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，特立帕肽用藥18個(gè)月后試驗(yàn)組患者脊柱及非脊柱骨折發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，24個(gè)月后患者健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分（EQ5D、EQ-VAS）及腰痛評(píng)分均較治療前明顯改善[11]。本研究中觀察組患者用藥6個(gè)月后SF-36評(píng)分、ODI、VAS評(píng)分等評(píng)價(jià)指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果相近。

本研究因用藥時(shí)間和隨訪時(shí)間較短，且患者未能在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)、由專門人員進(jìn)行骨密度檢測(cè)，因此無(wú)法準(zhǔn)確地對(duì)患者骨密度進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，也不能判斷特立帕肽對(duì)患者骨密度的短期影響。但從主觀滿意度來(lái)看，患者使用特立帕肽1個(gè)療程后便自訴骨痛癥狀明顯減輕，睡眠質(zhì)量及活動(dòng)能力明顯改善，患者對(duì)每日腹部注射藥物的依從性也因此提高。

在Langdahl等[22]的歐洲臨床試驗(yàn)研究中，約有14%的患者出現(xiàn)頭暈、頭痛惡心、嘔吐等癥狀；本研究觀察組患者副反應(yīng)發(fā)生率超過50%（20/32），遠(yuǎn)高于歐洲數(shù)據(jù)。但無(wú)嚴(yán)重副反應(yīng)，給予對(duì)癥處理或暫停用藥后癥狀逐漸緩解消失，大多數(shù)患者可堅(jiān)持治療。出現(xiàn)明顯心悸、胸悶癥狀及下肢水腫的患者為慎重起見退出治療，未留下任何后遺癥，而皮膚過敏患者停藥1周癥狀緩解后繼續(xù)用藥，未再過敏。總的來(lái)說(shuō)，特立帕肽用于治療我國(guó)老年絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，副反應(yīng)輕微，安全性良好。

本研究存在一定不足，患者病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，且由于受醫(yī)保限制，觀察組患者家庭經(jīng)濟(jì)狀況一般優(yōu)于對(duì)照組，可能導(dǎo)致選擇偏移。今后將擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，開展前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估特立帕肽治療我國(guó)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的有效性及安全性。