王繼芳，魏秀麗

(新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來，隨著新藥的不斷出現(xiàn)和治療技術(shù)的提高，AML患者的完全緩解率和長期生存率均有了顯著提高，但是，仍有部分初診患者接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解治療后不能達(dá)到完全緩解，部分完全緩解的患者在后續(xù)的治療過程中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、難治[1]。因此，應(yīng)對初診患者給予早期治療反應(yīng)評估，根據(jù)病情給予雙誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)化學(xué)治療，對復(fù)發(fā)難治患者給予強(qiáng)烈化學(xué)治療，爭取能夠再次緩解，使患者達(dá)到最佳的治療反應(yīng)，延長患者的生存時(shí)間。目前，關(guān)于氟達(dá)拉濱雙誘導(dǎo)及再誘導(dǎo)治療早期反應(yīng)不良及初次誘導(dǎo)失敗AML患者的報(bào)道較少。本研究旨在觀察氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷治療初次誘導(dǎo)早期反應(yīng)不良、初次誘導(dǎo)失敗及復(fù)發(fā)難治AML患者的臨床效果，以期為臨床治療AML提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2011年1月至2016年1月新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的AML患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合AML診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)初次誘導(dǎo)緩解治療應(yīng)用常規(guī)的誘導(dǎo)緩解方案，包括標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷聯(lián)合去甲氧柔紅霉素(IA方案)或標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素(DA方案)；(3)初次誘導(dǎo)化學(xué)治療后7～10 d復(fù)查骨髓，殘留白血病細(xì)胞≥10%，或殘留白血病細(xì)胞<10%但無增生低下者納入雙誘導(dǎo)組；初次誘導(dǎo)化學(xué)治療后21～28 d復(fù)查骨髓，白血病細(xì)胞≥5%者納入初次誘導(dǎo)失敗組；初治患者2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程治療無效、完全緩解后1 a內(nèi)復(fù)發(fā)、2次或多次復(fù)發(fā)、髓外白血病持續(xù)存在者納入復(fù)發(fā)難治組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>60歲；(2)合并嚴(yán)重的重要臟器功能異常者。共納入AML患者55例，根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)分為3組：雙誘導(dǎo)組16例，男9例，女7例，年齡29～53歲，中位年齡43.5歲；初次誘導(dǎo)失敗組15例，男9例，女6例，年齡31～59歲，中位年齡45歲；復(fù)發(fā)難治組24例，男14例，女10例，年齡28～56歲，中位年齡45.5歲。3組患者的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬簽訂知情同意書。

1.2治療方法化學(xué)治療方案：3組患者均給予氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞治療。具體方案：氟達(dá)拉濱(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059418)30 mg·m-2·d-1，靜脈滴注，第1～5天；阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055127)1 g·m-2·d-1，靜脈滴注(氟達(dá)拉濱應(yīng)用4 h后開始用藥)，第1～5天。4周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后評價(jià)療效。

對癥支持治療：隔日監(jiān)測血常規(guī)，每周檢測肝腎心功能，常規(guī)護(hù)理，加強(qiáng)漱口、坐浴。中性粒細(xì)胞<1×109L-1時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子5 μg·kg-1·d-1，皮下注射，連續(xù)使用，直至中性粒細(xì)胞水平降至最低值后再次回升至1×109L-1；血紅蛋白<60 g·L-1時(shí)輸注懸浮紅細(xì)胞，血小板<20×109L-1時(shí)輸注單采血小板，合并感染者給予抗感染治療，出現(xiàn)其他不良反應(yīng)時(shí)給予對癥支持治療。

1.3療效評價(jià)按照《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]進(jìn)行療效評價(jià)：完全緩解(complete remission，CR)：骨髓中白血病細(xì)胞≤5%，臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，血象正常，外周血中無白血病細(xì)胞。部分緩解(partial remission，PR)：5%<骨髓中白血病細(xì)胞≤20%，或臨床癥狀和體征、血象中有1項(xiàng)未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)；未緩解(none remission，NR)：未達(dá)到上述CR和PR標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?CR率+PR率。無病生存期(disease free survival，DFS)：從獲得完全緩解至復(fù)發(fā)、死亡或最后一次隨訪的時(shí)間?？偵嫫?overall survival，OS)：從診斷至死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.13組患者療效比較雙誘導(dǎo)組患者CR 10例，PR 3例，NR 3例，治療總有效率為81.3%(13/16)；初次誘導(dǎo)失敗組患者CR 7例，PR 3例，NR 5例，治療總有效率為66.7%(10/15)；復(fù)發(fā)難治組患者CR 3例，PR 5例，NR 16例，治療總有效率為33.3%(8/24)。雙誘導(dǎo)組和初次誘導(dǎo)失敗組患者治療總有效率均顯著高于復(fù)發(fā)難治組(χ2=8.839、4.127，P<0.05)，雙誘導(dǎo)組與初次誘導(dǎo)失敗組患者治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.860，P>0.05)。

2.23組患者DFS比較雙誘導(dǎo)組患者中位DFS為29個(gè)月，初次誘導(dǎo)失敗組患者中位DFS為21個(gè)月，復(fù)發(fā)難治組患者中位DFS為10個(gè)月；雙誘導(dǎo)組患者DFS顯著長于初次誘導(dǎo)失敗組和復(fù)發(fā)難治組(χ2=9.536、33.256，P<0.05)，初次誘導(dǎo)失敗組患者中位DFS顯著長于復(fù)發(fā)難治組(χ2=21.077，P<0.05)。

2.33組患者OS比較雙誘導(dǎo)組患者中位OS為40個(gè)月，初次誘導(dǎo)失敗組患者中位OS為29個(gè)月，復(fù)發(fā)難治組患者中位OS為12個(gè)月；雙誘導(dǎo)組和初次誘導(dǎo)失敗組患者中位OS顯著長于復(fù)發(fā)難治組(χ2=33.686、28.649，P<0.05)，雙誘導(dǎo)組與初次誘導(dǎo)失敗組患者中位OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.417，P>0.05)。

3 討論

AML是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。隨著新藥的不斷出現(xiàn)，患者的臨床緩解率逐漸提高。阿糖胞苷屬于抗嘌呤代謝藥物，可影響細(xì)胞DNA的合成，從而降低患者體內(nèi)白血病細(xì)胞的負(fù)荷。標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物是初診的AML患者的誘導(dǎo)緩解方案之一。大多數(shù)患者從標(biāo)準(zhǔn)方案治療中獲益，但是，仍有部分患者初次誘導(dǎo)治療失敗、2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案仍不能完全緩解或完全緩解時(shí)間短，成為復(fù)發(fā)難治AML，嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間[4-5]。

蒽環(huán)類藥物首次作用于白血病細(xì)胞后殘存的白血病細(xì)胞可能被誘導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞周期增殖，對周期特異性藥物變得更為敏感，這一作用在化學(xué)治療開始后6～10 d最顯著[6]。因此，初次化學(xué)治療后應(yīng)早期監(jiān)測骨髓，觀察治療反應(yīng)，并及時(shí)調(diào)整治療方案。AML中國診療指南中建議：應(yīng)在骨髓抑制期(化學(xué)治療停止后7～14 d)和恢復(fù)期(化學(xué)治療停止后21～28 d)復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓情況調(diào)整治療方案[7-9]。GRIFFIN等[10]研究認(rèn)為，化學(xué)治療后第14天進(jìn)行骨髓檢查對需要雙誘導(dǎo)的患者是非常重要的，雙誘導(dǎo)治療后59% 的患者獲得了CR，中位總生存期長達(dá)19.07個(gè)月。雙誘導(dǎo)方案可以在早期更大程度地清除殘存的白血病細(xì)胞，提高CR率，降低難治性白血病的復(fù)發(fā)率，改善遠(yuǎn)期療效。王敏芳等[11]對初診的AML患者標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案化學(xué)治療后7～10 d復(fù)查骨髓，其中15例患者白血病細(xì)胞仍>10%的，在應(yīng)用預(yù)激方案(重組人粒細(xì)胞刺激因子聯(lián)合小劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素或高三尖杉酯堿)進(jìn)行雙誘導(dǎo)化學(xué)治療后，13例患者CR，CR率為86.7%，獲得了較好的預(yù)后。

對于初次誘導(dǎo)失敗的患者，目前并無統(tǒng)一的治療建議。但對于此類患者的治療至關(guān)重要，如果再次誘導(dǎo)治療患者病情仍未緩解，白血病細(xì)胞可能出現(xiàn)耐藥，腫瘤細(xì)胞無法控制，急劇增生，治療更為困難，預(yù)后極差。應(yīng)用強(qiáng)烈化學(xué)治療方案可能會改善初次誘導(dǎo)失敗患者的不良事件。WEI等[12]應(yīng)用米托蒽醌聯(lián)合阿糖胞苷和環(huán)磷酰胺方案治療44例初次誘導(dǎo)失敗的AML患者，32例獲得完全緩解(72.7%)。王書紅等[13]對19例初治誘導(dǎo)失敗的AML患者應(yīng)用氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷和重組人粒細(xì)胞刺激因子方案治療，CR率為68.4%，總有效率為78.9%。

對于復(fù)發(fā)難治的患者，也需積極尋求更好的治療方案。氟達(dá)拉濱屬于作用于S期的DNA復(fù)制抑制劑，磷酸化后可抑制DNA連接酶等多種酶的活性，干擾DNA和RNA的合成。阿糖胞苷是一種細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，藥物分子嵌入到DNA的雙鏈中形成復(fù)合物，從而影響DNA的功能，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性[14]。氟達(dá)拉濱與阿糖胞苷聯(lián)用時(shí)二者有明顯的協(xié)同作用，可增加阿糖胞苷活性代謝產(chǎn)物三磷酸阿糖胞苷的攝入量，因此，二者聯(lián)合化學(xué)治療為強(qiáng)烈化學(xué)治療方案之一。辛柳燕等[15]應(yīng)用氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷和重組人粒細(xì)胞刺激因子方案治療難治復(fù)發(fā)性AML 44例，16例達(dá)到CR，10例達(dá)PR，總體緩解率59.1%，認(rèn)為此方案為復(fù)發(fā)難治性AML的有效方案之一。

本研究對初次誘導(dǎo)反應(yīng)不良、初次誘導(dǎo)失敗及復(fù)發(fā)難治性患者應(yīng)用氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療，結(jié)果顯示，雙誘導(dǎo)組和初次誘導(dǎo)失敗組患者總有效率均顯著高于復(fù)發(fā)難治組，雙誘導(dǎo)組與初次誘導(dǎo)失敗組患者治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雙誘導(dǎo)組患者中位DFS顯著長于初次誘導(dǎo)失敗組和復(fù)發(fā)難治組，初次誘導(dǎo)失敗組患者中位DFS顯著長于復(fù)發(fā)難治組；雙誘導(dǎo)組和初次誘導(dǎo)失敗組患者中位OS顯著長于復(fù)發(fā)難治組，雙誘導(dǎo)組與初次誘導(dǎo)失敗組患者中位OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對初次誘導(dǎo)反應(yīng)不良患者進(jìn)行雙誘導(dǎo)化學(xué)治療、初次誘導(dǎo)失敗患者進(jìn)行再次誘導(dǎo)緩解化學(xué)治療，氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷可作為推薦方案之一。同時(shí)，雙誘導(dǎo)組和初次誘導(dǎo)失敗組患者雖然中位OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是雙誘導(dǎo)組患者中位DFS顯著長于初次誘導(dǎo)失敗組，因此，早期對初診患者誘導(dǎo)化學(xué)治療后進(jìn)行骨髓檢測非常重要，對預(yù)測預(yù)后不良的患者，應(yīng)盡早調(diào)整化學(xué)治療方案。

綜上所述，氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療AML療效顯著，對初次誘導(dǎo)早期反應(yīng)不良和初次誘導(dǎo)失敗患者的治療效果優(yōu)于復(fù)發(fā)難治的患者，及早應(yīng)用氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療AML可以延長患者的無病生存時(shí)間和總體生存時(shí)間。

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