郁阿翠，鐘 云，阮曉東

(銅陵市中醫(yī)醫(yī)院老年科，安徽 銅陵 244000)

睡眠是機(jī)體的一種周期性、重復(fù)性生理活動(dòng)，對維持機(jī)體的生存以及正常的生理活動(dòng)具有非常重要的意義[1]。睡眠障礙是由于各種原因引起人體睡眠-覺醒機(jī)制失常，從而造成以睡眠不足和睡眠過多為主要臨床表現(xiàn)的一系列與睡眠和覺醒狀態(tài)有關(guān)的疾病。廣義的睡眠障礙包括各種原因?qū)е碌淖枞运吆粑鼤和＞C合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)、失眠、過度嗜睡以及睡眠行為異常(包括睡眠行走、睡眠驚恐、不寧腿綜合征等)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國睡眠障礙患者大約有3 000萬人，睡眠質(zhì)量不佳者高達(dá)1億人[2]，嚴(yán)重影響人們的健康。睡眠障礙發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，隨著近年來神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的神經(jīng)肽類物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)參與睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)，如食欲肽、膽囊收縮素、神經(jīng)肽Y、神經(jīng)肽S、胃饑餓素(Ghrelin)等，其中部分肽類物質(zhì)不僅存在于腦內(nèi)，還存在于胃腸道，人們將這種雙重分布的肽類稱為腦腸肽。本文主要從5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、P物質(zhì)(substance P，SP)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、Chrelin、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U(neuromedin U，Nmu)等在睡眠障礙中的作用加以綜述。

1 腦腸肽對睡眠影響的研究基礎(chǔ)

現(xiàn)代神經(jīng)生理學(xué)研究表明，大腦參與睡眠調(diào)節(jié)，與整合胃腸傳入沖動(dòng)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)具有同一解剖基礎(chǔ)，其中包括延髓中縫核、下丘腦、杏仁核群、大腦皮層[3]。腸神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)元或5-HT、乙酰膽堿等多種神經(jīng)遞質(zhì)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相聯(lián)系，將感覺信息傳至大腦，中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、SP等也可以通過影響迷走神經(jīng)背核來調(diào)節(jié)胃腸功能，這種在不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱為腦-腸軸[4]。腦-腸軸還涉及復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感-腎上腺髓質(zhì)是參與生理心理應(yīng)激反應(yīng)的主要通路。失眠與慢性胃腸功能紊亂具有共同的心身障礙基礎(chǔ)(精神心理應(yīng)激)和共同的發(fā)病模式(生理-心理-社會模式)。

2 腦腸肽對睡眠的影響

2.15-HT5-HT是一種具有多重生物學(xué)效應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)中，以腸嗜鉻細(xì)胞分泌最多，參與調(diào)節(jié)情感、認(rèn)知、情緒、睡眠等生理活動(dòng)。多項(xiàng)研究表明，5-HT能促進(jìn)覺醒，抑制快速眼動(dòng)(rapid eye movement，REM)睡眠，是網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的重要組成部分[5-8]。5-HT系統(tǒng)與其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)(包括乙酰膽堿、谷氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素、組胺和食欲肽)相互作用控制晝夜節(jié)律、睡眠和認(rèn)知過程[9-11]。5-HT通過激動(dòng)不同的5-HT受體發(fā)揮不同的生理作用，在其眾多的受體當(dāng)中已發(fā)現(xiàn)5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7受體以及5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體參與睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)[12]。

OSAS是指于睡眠期反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停和低通氣，呼吸暫停時(shí)出現(xiàn)持續(xù)的氣流停止，但膈肌與胸廓運(yùn)動(dòng)仍然存在，伴有白天過度嗜睡等癥狀。5-HT是被研究最多的與睡眠呼吸暫停相關(guān)的中樞神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT作為一種強(qiáng)有力的中樞通氣刺激劑，可通過化學(xué)感受器維持上呼吸道通暢和血碳酸水平正常。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，4個(gè)5-HT受體(5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體及5-HT2C、5-HT2A、5-HT 1B受體)與OSAS有關(guān)[13]。提高腦脊液5-HT水平可改善睡眠剝奪大鼠非快速眼動(dòng)(non-rapid eye movement，NREM)睡眠期睡眠呼吸暫停及REM期嘆氣后呼吸暫停[14]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血漿5-HT水平升高，且升高水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15-16]。其機(jī)制可能與反復(fù)低氧刺激造成5-HT釋放到細(xì)胞外進(jìn)入血液有關(guān)；另外，OSAHS患者循環(huán)血中低氧血癥或高碳酸血癥及由反復(fù)覺醒引起的兒茶酚胺水平改變均可使血小板活化增加，使血小板致密顆粒中的5-HT釋放[17]。5-HT水平升高與呼吸暫停相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。由于5-HT不能通過血腦屏障，進(jìn)一步研究需觀察中樞和外周5-HT及其受體在OSAS發(fā)病機(jī)制中的作用。

2.2SPSP是由11個(gè)氨基酸組成的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸肌神經(jīng)叢。研究表明，SP可以通過受體來改變睡眠或NREM睡眠慢波活動(dòng)。腦室內(nèi)注射SP受體激活劑不僅能產(chǎn)生喚醒效應(yīng)，還能產(chǎn)生睡眠誘導(dǎo)效應(yīng)[18]。在成年動(dòng)物中研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)神經(jīng)元中表達(dá)的SP受體(neurokinin-1 receptor，NK1R)在NREM睡眠中被激活，膽堿能信號傳導(dǎo)到皮質(zhì)神經(jīng)型一氧化氮合酶/NK1R神經(jīng)元可能有助于調(diào)節(jié)皮質(zhì)的興奮[19]。皮質(zhì)內(nèi)注射NK1R激動(dòng)劑，同側(cè)半球腦電圖顯示慢波活動(dòng)顯著增強(qiáng)，對側(cè)注射生理鹽水組未有影響；注射NK1R拮抗劑，同側(cè)半球腦電圖顯示慢波活動(dòng)減少，提示SP和NK1R物質(zhì)參與了局部慢波活動(dòng)的調(diào)控[20]。廖繼武等[21]通過觀察42例原發(fā)性失眠癥患者，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清神經(jīng)肽Y及SP水平，發(fā)現(xiàn)失眠癥患者可能存在外周神經(jīng)肽Y及SP能神經(jīng)元功能紊亂。這一結(jié)論在路英智等[22]及楊媛等[23]的研究中也得到證實(shí)，且有失眠癥狀的抑郁癥患者的SP能神經(jīng)功能紊亂更加顯著[23]。提示SP可能通過調(diào)節(jié)情緒參與睡眠調(diào)節(jié)。另外，OSAS患者白天嗜睡也可能與SP的水平低下相關(guān)[24]，維替匹坦(NK1R激動(dòng)劑)可改善原發(fā)性失眠患者的睡眠維持困難[25]。

2.3VIPDRUCKER-COLIN等[26]首次提出VIP可能是一種參與睡眠結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)的生物活性因子。往大鼠腦室內(nèi)注射一定量的VIP，可以導(dǎo)致REM睡眠時(shí)相增加，而給予VIP受體拮抗劑REM睡眠時(shí)相則減少[27]。有研究利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)敲除小鼠VIP基因，發(fā)現(xiàn)VIP基因敲除小鼠睡眠的晝夜節(jié)律性降低，白天每次REM睡眠的時(shí)相縮短[28]。在人類睡眠研究中發(fā)現(xiàn)，VIP增加REM和NREM睡眠時(shí)間，減少NREM-REM循環(huán)次數(shù)，有增加REM/NREM比例的傾向[29]。研究者發(fā)現(xiàn)，VIP及VIP受體2亞型(vasoactive interitinal peptide receptor 2,VIPR2)在視交叉上核高表達(dá)[30]，無論是VIP還是VIPR2基因編碼中斷或VIPR2基因敲除，均使小鼠的晝夜節(jié)律受損[30-31]，提示VIP參與調(diào)節(jié)REM睡眠可能是通過調(diào)節(jié)生理節(jié)律起作用的。視交叉上核VIP陽性神經(jīng)元還可能介導(dǎo)光對睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)。VIP可能還參與OSAHS患者睡眠的調(diào)節(jié)。VIP在OSAHS患者血漿中存在高表達(dá)，且重度組明顯高于輕中度組[32]。OSAHS患者清醒時(shí)及不同睡眠期血中VIP水平與最長呼吸暫停時(shí)間和睡眠呼吸暫停指數(shù)呈正相關(guān)[33]。

2.4GhrelinGhrelin由28個(gè)氨基酸殘基組成，主要是由胃底黏膜的X/A樣細(xì)胞分泌。Ghrelin以?；c去?；?種形式存在，但僅前者具有生物活性。Ghrelin是一個(gè)多功能的腦腸肽類激素，在睡眠、攝食、焦慮、學(xué)習(xí)記憶、應(yīng)激及神經(jīng)保護(hù)等方面均發(fā)揮重要作用。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足會增加大鼠血漿和下丘腦的Ghrelin水平[34]，大鼠腦室和下丘腦注射Ghrelin可刺激覺醒，抑制NREM和REM睡眠[35-36]，但腹腔注射Ghrelin，未發(fā)現(xiàn)其對睡眠產(chǎn)生影響[36]。Ghrelin/Ghrelin受體基因敲除小鼠對喚醒反應(yīng)減弱[37]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin受體激動(dòng)劑會抑制慢波睡眠，其作用則取決于年齡、性別和管理時(shí)間[38]。張海燕等[39]通過檢測睡眠障礙兒童外周血Ghrelin水平，發(fā)現(xiàn)Ghrelin水平在睡眠障礙兒童外周血中升高，且與對照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然多項(xiàng)研究表明，Ghrelin與OSAHS存在相互聯(lián)系，但結(jié)論并不十分一致[40-42]，可能是受到年齡、性別、肥胖等因素的影響，另外可能在測量過程中未區(qū)分Ghrelin的?；c去酰基化，而將其作為整體計(jì)算。CHIHARA等[43]測定不同嚴(yán)重程度的OSAHS患者餐后血漿?；c去?；疓hrelin的水平，發(fā)現(xiàn)二者在中重度OSAHS患者中顯著升高，與健康對照組及輕度OSAHS患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過3個(gè)月持續(xù)正壓通氣治療后顯著降低，進(jìn)一步研究需確定餐后Ghrelin的增加是否由OSAHS引起的間歇性缺氧導(dǎo)致。

2.5NmuNmu是一種結(jié)構(gòu)上高度保守的神經(jīng)肽，廣泛分布于下丘腦、垂體、胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)中，是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的神經(jīng)遞質(zhì)。大多數(shù)對哺乳動(dòng)物Nmu的研究都集中在其調(diào)節(jié)食欲的作用上，但也有一些研究表明，腦室注射Nmu可以誘發(fā)短期的運(yùn)動(dòng)或梳理毛發(fā)[44-46]。大鼠側(cè)腦室注射Nmu234 h后觀察到大鼠覺醒增加，深度慢波睡眠和REM睡眠被抑制。Nmu2受體的中樞激活能顯著降低睡眠時(shí)間，干擾NREM-REM睡眠轉(zhuǎn)換機(jī)制[47]。Nmu C端中性氨基酸天冬酰胺的酰胺化對其活性是至關(guān)重要的，非酰胺化的Nmu8短期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)對自發(fā)性睡眠-覺醒結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。Nmu增加活動(dòng)或促進(jìn)喚醒的機(jī)制既往認(rèn)為是通過下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)的[44-46]，但近期在斑馬魚中的研究卻發(fā)現(xiàn)，Nmu誘導(dǎo)的喚醒是通過腦干Crh神經(jīng)元來發(fā)揮作用[48]，提示Nmu系統(tǒng)和腦干喚醒系統(tǒng)之間可能存在功能和解剖學(xué)聯(lián)系。

3 展望

現(xiàn)代研究顯示，胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過腦腸互動(dòng)相互影響[4]。雖然多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，多個(gè)腦腸肽參與睡眠-覺醒機(jī)制的調(diào)節(jié)，但其在發(fā)病中的地位以及具體作用機(jī)制尚未完全闡明，加強(qiáng)腦腸肽在睡眠-覺醒中調(diào)節(jié)作用的研究，有可能成為未來睡眠障礙預(yù)防和治療的靶點(diǎn)。

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