周連卉

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院濱海醫(yī)院保健醫(yī)療科，天津 300480)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鳎谓M織學改變與酒精性肝病相類似，可發(fā)展為脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化，甚至并發(fā)肝細胞癌(HCC)，而肝纖維化是其進展為肝硬化的必經(jīng)病理過程，是可逆的[1]。NAFLD 起病隱匿，已成為我國最常見的肝臟疾病[2]。據(jù)流行病學調(diào)查顯示:中國NAFLD的發(fā)病率約占15%[3]。NAFLD與肥胖、靜坐生活方式、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓及糖代謝異常等有密切的關(guān)系。NAFLD患者的脂肪在內(nèi)臟沉積增加，導致脂肪組織功能失調(diào)及脂毒性增加，可能導致胰島素抵抗(IR)及β細胞功能失調(diào)。長期高胰島素血癥本身可導致肝臟脂肪變性和外周組織胰島素抵抗。有研究表明，98% 的 NAFLD 患者存在IR，而且肝臟IR早于外周IR[4]。NAFLD是IR和代謝綜合征(MS)在肝臟的表現(xiàn)。而老年人基礎(chǔ)疾病多，由于活動少、消耗減少、代謝減慢，其發(fā)病率更高；同時高齡是NAFLD患者肝纖維化水平的獨立預測因子，其發(fā)病率逐年升高，已成為引起老年人慢性肝臟損害的主要病因之一[5]。2017年中國調(diào)查結(jié)果顯示，60歲及以上人群NAFLD的檢出率高達22.22%[6]。有研究顯示，2001年～2020年是中國快速進入人口老齡化的時期[7]。隨著老齡人口的增加，肝臟的疾病譜也在發(fā)生著很大的變化，特別是與MS相關(guān)的NAFLD尤為常見。NAFLD的存在和進展不僅導致肝臟功能低下，而且還是肝外疾病 (心血管疾病、惡性腫瘤等)的主要原因。因此充分認識老化肝臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特點及體弱、營養(yǎng)不良和運動受限的特點，對NAFLD的老年患者進行肝纖維化動態(tài)監(jiān)測，了解其肝纖維化程度，對防止其向脂肪性肝硬化發(fā)展具有重要意義。而維生素D(vitaminD，Vit D)作為一種人體必需的脂溶性甾醇類衍生物，除在鈣和磷的代謝調(diào)節(jié)中起重要作用外，還與多種疾病如自身免疫性疾病、心血管疾病及腫瘤相關(guān)，此外，也與肥胖、炎性反應和胰島素抵抗有關(guān)。多項研究結(jié)果表明，Vit D與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機制及治療效果存在相關(guān)性[8]。

1 老化肝臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)特點

人衰老后體內(nèi)脂肪量增加，水分減少，肝臟血流量減少，肝細胞數(shù)量銳減，肝臟趨向硬變，肝質(zhì)量減輕，主要原因是血流減少和營養(yǎng)不良。老年人的營養(yǎng)不良狀態(tài)往往加重器官重量的下降，其心、肝、腎的實質(zhì)細胞減少，細胞內(nèi)糖原成分減少，間質(zhì)內(nèi)脂肪組織體積也下降，但肝細胞內(nèi)脂滴明顯增加，所以營養(yǎng)不良是NAFLD發(fā)生的一重要因素。 肝細胞雖然數(shù)量減少，但體積卻增大，機體老化后線粒體結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生失代償，出現(xiàn)功能障礙，減少ATP合成，進而影響那些依賴氧化代謝提供能量來源的臟器功能，導致線粒體DNA的氧化損傷，即氧化應激衰老[9]。 隨著增齡，肝功能呈下降趨勢，特別是白蛋白濃度下降明顯，而膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇和膽紅素均隨年齡而升高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)可能隨增齡而下降[10]。

2 老年NAFLD的代謝特點

高齡患者NAFLD的發(fā)生與老化肝臟生理形態(tài)學變化相關(guān)外，還有脂質(zhì)代謝紊亂的參與、肝細胞損傷及炎性反應的敏感性增加有關(guān)。脂肪細胞中的脂肪酸結(jié)合蛋白(Adipocyte-fatty acid binding protein，A-FABP)可以引發(fā)代謝性炎性反應。研究表明[11]，65歲以上老年人血清A-FABP與體脂率、總膽固醇、血清三酰甘油呈正相關(guān)，與肝脂肪化負相關(guān)。研究證實，IR通過脂解作用和高胰島素血癥導致肝細胞內(nèi)脂肪堆積、向心性肥胖，與糖尿病及冠心病密切相關(guān)。內(nèi)臟脂肪分解釋放大量的游離脂肪酸，通過門靜脈直接進入肝臟，是導致脂肪肝和肝內(nèi)IR的重要原因。而MS是超重、高血糖、高血壓、血脂代謝異常等多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，可增加糖尿病、動脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生。 橫斷面研究[12]顯示，NAFLD與IR密切相關(guān)，這種相關(guān)性獨立于體重指數(shù)(BMI)、脂肪分布和糖耐量異常人群，因此，NAFLD是MS的重要內(nèi)容之一，且兩者之間存在著共同的患病學基礎(chǔ)。相比年輕群體，老年群體的肌肉糖原合成下降45%，老化后骨骼肌嚴重的IR，也促進了NAFLD發(fā)生進展。

3 老年NAFLD的發(fā)生進展

Noureddin等進行的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)臨床研究網(wǎng)絡研究中，基于肝臟組織學數(shù)據(jù)，橫斷面分析65歲以上NAFLD一年肝病的進展，結(jié)果顯示，相比于非老年NAFLD患者，晚期纖維化發(fā)病率(25%比44%，P=0.002)較高[13]，而且常伴隨有特征性的嚴重肝臟病理學改變，如氣球樣變性、嗜酸體、巨大線粒體和Mallory小體等。 NAFLD相關(guān)的HCC可能發(fā)生在非肝硬化患者，仍以增齡、2型糖尿病和肝硬化為高危因素，及時監(jiān)測和有效的治療被視為對改善老年患者生存率有重要意義。

4 Vit D的概述

4.1Vit D的合成與來源：Vit D是類固醇衍生物， 屬脂溶性維生素。外源性Vit D主要來源于食物中的麥角固醇，在膽汁的協(xié)助下，與脂肪一起在空腸及回腸處吸收，吸收的維生素D與乳糜微粒相結(jié)合，由淋巴系統(tǒng)運輸。其次，Vit D主要來源于皮膚內(nèi)7-脫氫膽固醇經(jīng)光合作用形成Vit D3原，同時靠溫度在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為Vit D。兩種途徑來源的Vit D，由Vit D結(jié)合蛋白(vitamin D-binding protein，DBP)首先運送至肝臟，在膽鈣化醇-25-羥化酶催化下形成25-羥Vit D[25(OH)D3]，Vit D3由此在肝內(nèi)保存；當人體需要維生素D時，再由肝臟輸送出來，并在甲狀腺激素的控制下，在腎臟進一步羥化為1，25-二羥Vit D[1，25(OH)2D]， 這是一種有活性的激素形式，直接受血清中鈣磷濃度的調(diào)節(jié)， 其形成后進入血液并廣泛分布于腸壁、肝、腎、腎上腺、脾、膽囊和血清等組織中。其中血清25(OH)D，為體內(nèi)主要儲存形式，也是血液中Vit D的主要運輸形式，因其具有循環(huán)濃度高、半衰期長的特點，目前臨床上已普遍接受血清25(OH)D作為評價體內(nèi)Vit D水平的最佳指標[14]。

4.2Vit D的作用：Vit D是人體必需的微量元素之一，與骨代謝、脂肪代謝都有密切關(guān)系,主要參與血鈣及骨骼穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。它被用來防治兒童的佝僂病、成人的軟骨癥及關(guān)節(jié)痛等。近年來，Vit D的骨骼外作用越發(fā)受到重視。據(jù)報道[15]，維生素D以直接或間接的形式控制了人體近200個基因，這些基因調(diào)節(jié)血管生成，細胞凋亡、生長、增殖和分化。 在心血管系統(tǒng)中，Vit D可通過維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)直接作用于血管平滑肌或心肌，或是通過減少脂質(zhì)在腸道吸收及清除，從而增加鈣吸收的間接方式，以此影響心肌梗死或高血壓事件。Keating等有關(guān)Vit D在過敏性疾病中的作用研究表明，Vit D可增加輔助性T淋巴細胞(T helper cell，TH)、白細胞介素(interleukin，IL)-13的表達， 減少IL-9、IL-5和IL-8的生成，使干擾素調(diào)節(jié)因子4表達下調(diào)，從而減少炎性細胞因子的產(chǎn)生[16]；Camu等認為Vit D是一種神經(jīng)類固醇激素，對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)免疫調(diào)控、保護損傷的神經(jīng)細胞等方面均可發(fā)揮重要作用， 而且這種作用是終身的[17]。此外，還有報道Vit D在腫瘤的防治方面具有其獨特性作用，如肝癌、白血病、胃癌、乳腺癌、 肺癌、結(jié)直腸癌等，Vit D對調(diào)節(jié)細胞繁殖起到關(guān)鍵作用，癌癥患者體內(nèi)則缺乏這種調(diào)控機制。

5 NAFLD患者Vit D缺乏現(xiàn)狀

美國醫(yī)學研究所最近給出Vit D缺乏分類標準：25(OH)D≤50 nmol/L為Vit D缺乏，25(OH)D>50 nmol/L為Vit D不缺乏[18-19]。Vit D缺乏在慢性肝病患者中普遍存在，至少三分之一的患者存在嚴重Vit D缺乏，在非膽汁淤積性肝病患者中Vit D缺乏癥也是很常見。流行病學研究報道稱Vit D不足或缺乏存在于全球約10億人口中，因此筆者推測，NAFLD可能存在Vit D缺乏。Targher等在60例NAFLD患者以及60名健康人的對照研究中，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的Vit D水平顯著低于正常人[(51.0±22)nmol/L vs(74.5±15)nmol/L，P<0.001)][20]。一項相關(guān)研究表明，NAFLD患者中25(OH)D水平低于健康者，且低水平25(OH)D的NAFLD發(fā)病率為高水平的3倍[21]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，我國高齡老年人Vit D缺乏率為90.4%[22]，考慮可能與其戶外活動受太陽照射時間減少，肝腎功能生理性減退及消化道對于營養(yǎng)吸收較差有關(guān)。此外，體脂隨年齡增加使肥胖者脂溶性維生素D分布容積增加、生物活性下降，也導致VD水平下降。

6 NAFLD肝纖維化患者Vit D缺乏的原因與機制

多項研究[23]結(jié)果表明Vit D與NAFLD的發(fā)病機制及治療效果存在相關(guān)性。Targher等第一個研究了經(jīng)肝組織活檢診斷的NAFLD與Vit D水平相關(guān)，與對照組相比，25(OH)D濃度在NAFLD組明顯降低[24]。Eliades等和Kasapoglu等研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD組25(OH)D水平明顯低于無NAFLD組[25-26]。分析可能與以下機制有關(guān)： Zhou等建立了Vit D減少游離脂肪酸所致胰島素抵抗的實驗模型，證明胰島素抵抗是導致NAFLD的最主要危險因素[27]。機體大多數(shù)組織和細胞都含有維生素D受體，包括胰島細胞在內(nèi)的許多組織和細胞可將維生素 D在局部轉(zhuǎn)化為25-羥Vit D和1,25-二羥維生素D。VDR是介導l，25(OH)2D3發(fā)揮生物學效應的核內(nèi)生物大分子，它表達于肝臟，其表達與NAFLD 肝組織病理學的嚴重程度呈負相關(guān)。從動物實驗中[28]了解到，VDR對肝臟纖維化至關(guān)重要。Vit D缺乏或不足還可能通過炎性反應介導的途徑,進一步加劇NAFLD的發(fā)生。因此推測維生素D是具有影響代謝作用的激素前體，其不僅具有經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要作用,還在抗炎、抗感染和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮作用，通過調(diào)節(jié)免疫/炎性反應系統(tǒng)貫穿NAFLD的始終。

7 老年NAFLD肝纖維化患者與Vit D缺乏的相關(guān)性

近年來，多項研究[29]通過肝臟活檢金標準證實了Vit D與NAFLD及其組織學嚴重程度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清25(OH)D較對照組更低,低Vit D水平可以作為獨立因素加重非酒精性脂肪性肝病的脂肪變性、組織炎性反應以及纖維化的程度，可預測NAFLD的組織學嚴重程度。Foroughi等研究發(fā)現(xiàn),補充Vit D治療可降低NAFLD患者HOMA，認為補充Vit D能減輕NAFLD患者胰島素抵抗程度，從而減輕患者肝纖維化進程[30]，提示在肝臟疾病患者中使用Vit D治療有抗纖維化作用[31]。高齡是NAFLD患者肝纖維化水平的獨立預測因子，其發(fā)病率逐年升高。隨著老齡人口的增加，與MS相關(guān)的NAFLD尤為常見。因此，對于老年NAFLD患者應積極監(jiān)測血清Vit D水平，開始并堅持補充Vit D治療，盡力減少肝臟纖維化的發(fā)生及發(fā)展。

綜上所述,血清25(OH)D水平是NAFLD發(fā)生并促進肝纖維化進展的重要影響因素。老年NAFLD伴發(fā)25(OH)D缺乏或不足患者，需要密切監(jiān)測，合理補充Vit D可能會有所獲益。