彭 馳,喬麗盼·葉克木,宋 洋,李常慧,朱力德孜·金恩斯汗,崔小鵬綜述,齊 玲審校
(吉林醫(yī)藥學院:1.2015級臨床本科2班;2.病理學與病理生理學教研室,吉林 吉林 132013)
胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。全世界每年胃癌發(fā)病人數(shù)近百萬,在中國其發(fā)病率居第4位[1]。胃癌早期癥狀不明顯,易錯過最佳治療時間,多數(shù)患者確診時已屬中晚期,化療就成為治療的主要手段,但化療的毒副作用極強且不能明顯改善患者的愈后[2]。分子靶向治療是以癌變細胞的原癌基因產物或其信號傳導通路過程中的關鍵分子作為靶點[3],設計特異性治療抗體藥物。應用這些靶向抗體治療時,抗體會與體內的癌變位點發(fā)生特異性地結合,直接專一殺死腫瘤細胞而不波及周圍正常的組織細胞。晚期胃癌化療中曲妥珠單抗靶向結合人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor,Her-2)在臨床上得到了很大的應用進展。
Her-2屬于ERGF家族,它位于17號染色體上,編碼的產物為跨膜糖蛋白。Her-2與配體結合的部位位于細胞外,胞內具有酪氨酸激酶的活性[4]。當Her-2與配體結合后,發(fā)生二聚化,胞漿內的酪氨酸激酶區(qū)會發(fā)生自身磷酸化而被激活。Her-2基因也是一種原癌基因,它參與細胞的分裂、分化等活動,并且與腫瘤的復發(fā)和轉移有著密不可分的關系[5]。有數(shù)據表明,胃癌細胞Her-2基因擴增或蛋白質高表達的比例為8.2%~36.6%,其中,中國患者胃癌Her-2高表達比例可以達到12.1%[6]。Her-2作為曲妥珠單抗(trastuzumab)在胃癌細胞上的結合靶點,可以控制中晚期胃癌的病情發(fā)展,曲妥珠單抗使用已得到臨床認同。
曲妥珠單抗是由重組DNA衍生,具有人源化的糖蛋白IgG1型單克隆抗體,由培養(yǎng)在無菌培養(yǎng)基中的中國倉鼠卵巢細胞CHO產生。曲妥珠單抗能特異性地作用于Her-2細胞外相應的區(qū)域,與Her-2結合綁定,阻止Her-2的異源二聚化,從而阻斷信號向下轉導,進而抑制腫瘤細胞的增殖及擴散。
曲妥珠單抗通過多方面來發(fā)揮其抗癌作用。當曲妥珠單抗與ErbB2受體的胞外段特異性結合,將阻斷其Her-2形成同源二聚體,Her-2胞外區(qū)域切割受到抑制,同時將阻斷其余的ErbB受體P95結構域的組成性激活,形成異源二聚化[7-8]。曲妥珠單抗與細胞結合后會阻斷磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信號轉導通路,抑制蛋白激酶B的活化,并上調細胞膜上PTEN蛋白的表達[9]。曲妥珠單抗進入人體后,血管內皮生長因子的生成受到抑制會使凝血酶敏感蛋白-1的表達受到影響,下調微血管的密度[10]。阻止由放療等因素造成的腫瘤細胞非程序性DNA合成,同時細胞會被阻滯處于G1期,抑制蛋白將被積累與活化,蛋白依賴激酶2的活性下降或受到抑制[11]。藥物作用于機體后,會誘導機體發(fā)生免疫反應,NK細胞被激活,同時抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用參與輔助。曲妥珠單抗聯(lián)合用藥治療時會增強化療藥物的細胞殺傷作用,從而使效果更加的明顯[12]。
SEIDMAN[13]等發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗在治療的過程中會產生毒性,而這些毒性物質可能給人體帶來危害。產生的主要不良反應是心臟毒性[14],還可能會導致嚴重的輸注反應,如:腹脹、嘔吐、呼吸道感染、呼吸功能不全、皮膚瘙癢等[15]。因此,采用聯(lián)合用藥以減輕曲妥珠單抗治療胃癌的毒副反應,同時提高治療的順應性。
目前,根據Van CUTSEM等在2009年的ASCO會議上報道的TOGA試驗,是迄今為止第一個能證明靶向治療可以延長晚期胃癌患者生存時間的全球大型Ⅲ期臨床研究[16]。實驗數(shù)據顯示,結合曲妥珠單抗治療中晚期胃癌的化療方案可使整體有效率達到35%~44%[17],由此證實曲妥珠單抗治療局部晚期復發(fā)或轉移性Her-2陽性胃癌有較好療效。此外,多項研究[18]證實了曲妥珠單抗聯(lián)合5-Fu/卡培他濱+順鉑以外的多個化療方案在治療中晚期胃癌上均有突出的成效。
FLAGS是針對晚期胃癌一線治療的研究[19-20],也是一項全球多中心隨機對照的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗。該實驗研究旨在證明,在西方晚期胃癌患者中,S-1+DDP方案的安全性優(yōu)于5-FU+DDP方案[21]。同時,HERBIS-1臨床研究[22]顯示,使用S-1聯(lián)合順鉑(SP)+曲妥珠單抗聯(lián)合治療Her-2陽性轉移性胃癌時,治療的有效率可高達68%,并且較少患者會對藥物產生抵抗。此研究在一定的程度上表明了曲妥珠單抗+SP的聯(lián)合化療方案[18]在抑制中晚期胃癌細胞的增殖上有良好的應用前景。
對于一線治療失敗的患者,紫杉醇成為了二線靶向治療Her-2陽性胃癌患者常用的聯(lián)用化療藥。因為當紫杉醇接觸到細胞時,微管會在細胞內積聚,積聚在一起的微管能夠中斷腫瘤細胞的有絲分裂,阻止癌細胞的增殖。DAI等[23]回顧性分析表明,既往未接受過曲妥珠單抗治療或者已接受治療但治療失敗的患者,在二線治療中應用曲妥珠單抗加紫杉類藥物,會得到一定的治療效果。而這一結果也得到了多中心Ⅱ期臨床試驗JFMC45-1102研究的驗證[24]。
曲妥珠單抗的聯(lián)合用藥治療中晚期胃癌是目前臨床治愈效果較好的一種方案,并且也是國際已經允許的治療手段。曲妥珠單抗與其他靶向藥物聯(lián)合使用的作用效果是雙向協(xié)同增強的,因此該治療方案成為了加強中晚期胃癌治療療效的新手段。曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時,雖然其毒副反應比單純使用曲妥珠單抗小,但其安全性仍有待考究。并且從大體程度上來說,臨床治愈成功的數(shù)目不多,而患者也沒有達到總生存期獲益的目的。隨著胃癌分子的生物學的不斷深入研究,更多的未知治療靶點被發(fā)現(xiàn),而相應的治療藥物會被研發(fā)出來,將給晚期胃癌患者帶來更大的希望。