劉剛 綜述 張恒 審校

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽蚌埠233000)

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常。它可以加重心力衰竭，增加缺血性卒中和惡性心律失常事件的發(fā)生風(fēng)險，并且隨著年齡、心臟結(jié)構(gòu)及功能改變、多種基礎(chǔ)疾病、不良生活習(xí)慣等發(fā)生率增加[1]，進(jìn)而導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降，住院天數(shù)及醫(yī)療支出增加，總體死亡率升高。接受他汀類藥物治療可以降低房顫發(fā)生的風(fēng)險，是房顫防治的一項(xiàng)重要措施，然后，其臨床應(yīng)用卻相對不足[2]，現(xiàn)將他汀類藥物對于房顫防治的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 他汀類藥物的具體藥理作用和機(jī)制

他汀類藥物主要通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，減少肝細(xì)胞內(nèi)源性膽固醇合成，同時又促進(jìn)肝細(xì)胞生成低密度脂蛋白受體，并增強(qiáng)其活性，從而達(dá)到降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平的目的，起到了對血脂的控制和調(diào)節(jié)作用，目前廣泛應(yīng)用于高脂血癥和心腦血管疾病的一級和二級預(yù)防中。近年來隨研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還具有許多獨(dú)立于調(diào)脂作用以外的多種生物學(xué)效應(yīng)，又稱他汀類藥物的多效性作用[3-4]，其主要作用機(jī)制包括：(1)提高血管內(nèi)皮功能；(2)抑制血小板聚集；(3)抗炎及清除氧自由基；(4)提高心肌細(xì)胞自主性及線粒體功能；(5)直接影響心肌組織電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)及自主神經(jīng)重構(gòu)[5-6]。新興的臨床證據(jù)表明他汀類藥物的多效性具有抗心律失常作用。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)亦表明他汀類藥物可通過降低C反應(yīng)蛋白水平，抗氧化應(yīng)激，提高對心肌交感神經(jīng)興奮的耐受性，縮短心房內(nèi)電傳導(dǎo)時間，延長心房有效不應(yīng)期等，來降低房顫發(fā)生的風(fēng)險，另外有研究證實(shí)他汀類藥物還可以降低心室的易激性，這可能會帶來更多的潛在抗心律失常作用[7-8]。

2 他汀類藥物對于不同類型房顫發(fā)生發(fā)展的防治作用

2.1 房顫的一級預(yù)防

一項(xiàng)主要以既往有冠心病、心肌梗死或心力衰竭的老齡患者臨床試驗(yàn)[9]，接受他汀類藥物治療組的房顫發(fā)生率較對照組明顯降低。最近一項(xiàng)有關(guān)他汀類藥物防治房顫的薈萃分析[10]，共入選了10項(xiàng)回顧性研究，總計193 839例冠心病患者，其中45%的患者接受他汀類藥物治療，其房顫的新發(fā)生率較對照組減少了35%(P<0.001)，并且在長期(8±2.5)年隨訪中房顫的新發(fā)生率進(jìn)一步減少了44%(P<0.001)。另一項(xiàng)囊括了6項(xiàng)臨床觀察研究，總共統(tǒng)計了161 305例急性冠脈綜合征患者的薈萃分析，也證實(shí)了他汀類藥物治療組較其對照組房顫的發(fā)生率減少了38%(P<0.001)[11]。最近的一項(xiàng)有關(guān)他汀類藥物在對于心血管疾病的一級預(yù)防臨床試驗(yàn)[12]，納入了17 120例既往無心血管疾病或心律失常病史受試者，其膽固醇水平正常，C反應(yīng)蛋白水平卻異常升高，治療組給予瑞舒伐他汀鈣20 mg/d，隨訪發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療組的房顫總體發(fā)生率較安慰劑組降低了27%(P=0.01)。同時，這項(xiàng)研究也提示C反應(yīng)蛋白作為體內(nèi)炎癥水平的標(biāo)志物，與房顫發(fā)生的風(fēng)險正相關(guān)，更進(jìn)一步證實(shí)他汀類藥物抗炎作用帶來的臨床益處。另外一項(xiàng)他汀類藥物對高血壓患者新發(fā)性房顫影響的試驗(yàn)中[13]，在100 276例參與者中，其中9 814例給予了他汀類藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的使用與房顫新發(fā)生率顯著降低(9%)有關(guān)。然而，也有一些臨床試驗(yàn)對他汀類藥物在房顫防治觀察中最終產(chǎn)生了陰性的結(jié)果，如控制血壓和血脂治療對心血管的保護(hù)作用，總計超過14 000例患者，未發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物對于房顫的防治帶來額外的獲益。不過作者在文中分析，這有可能是因?yàn)樵囼?yàn)本身不是以研究房顫的發(fā)生發(fā)展為主要目的而構(gòu)建的，并且事后隨訪分析，對于患者的隨訪時間過短[14]。

2.2 房顫的二級預(yù)防

在一項(xiàng)納入了20項(xiàng)臨床研究，總計23 577例患者薈萃分析中[15]，其中7項(xiàng)研究調(diào)查了在房顫患者中使用他汀類藥物的情況，11項(xiàng)研究調(diào)查了在無房顫的患者中使用他汀類藥物作為主要預(yù)防，最后兩項(xiàng)研究則是以混合人群為研究對象，結(jié)果表明，他汀類藥物治療組與對照組相比，房顫發(fā)生的風(fēng)險有顯著的降低(OR0.49，95%CI0.37～0.65，P<0.000 01)，并且他汀類藥物治療的療效在二級預(yù)防中似乎更明顯(OR0.34，95%CI0.18～0.64，P<0.000 8)，大于初級預(yù)防(OR0.54，95%CI0.40～0.74，P<0.000 1)。另外一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[16]總計納入了58例接受傳統(tǒng)抗心律失常藥物治療失敗或者不能耐受傳統(tǒng)抗心律失常藥物的持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者，每日給予阿托伐他汀鈣20 mg，同時對照組每日給予胺碘酮300 mg，1周后他汀類藥物治療組與對照組每日均給予胺碘酮200 mg， 隨訪發(fā)現(xiàn)，在2組患者的超聲心動圖檢查中，均觀察到了左房發(fā)生了一定的結(jié)構(gòu)逆轉(zhuǎn)重構(gòu)(他汀類藥物治療組40.3～37.4 mm，胺碘酮組41.5～39.4 mm，兩組P<0.05)，同時也觀察到他汀類藥物治療組有著較胺碘酮組更大的左心房排空率(46% vs 26%)和更強(qiáng)的射血功能(16.7 dynes vs 11.4 dynes)。這意味著在基礎(chǔ)抗心律失常用藥上，輔以他汀類藥物可以更好地改善心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)這個房顫的獨(dú)立危險因素，進(jìn)而延緩了房顫的發(fā)生與發(fā)展。一項(xiàng)小松等完成的回顧性研究[17]，納入了319例服用傳統(tǒng)抗心律失常藥物的房顫患者，其中47例每日給予普伐他汀鈣10 mg，或普伐他汀10 mg、依那普利5 mg，10年期隨訪發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療組由陣發(fā)性房顫進(jìn)展為永久性房顫風(fēng)險明顯小于對照組(6% vs 27%，P<0.001)；但此回顧性研究具有一定的局限性，如未考慮患者傳統(tǒng)抗心律失常藥物具體劑量和種類的差異性，這可能會影響最終觀察到的房顫轉(zhuǎn)化為永久性房顫的結(jié)果。同樣，也有個別報道提出了使用他汀類藥物作為常規(guī)抗心律失常輔助藥物無用的結(jié)論。一項(xiàng)關(guān)于房顫管理的臨床對照試驗(yàn)[18]，納入了823例陣發(fā)性房顫患者，其中101例(占比12.3%)在使用傳統(tǒng)抗心律失常藥物的基礎(chǔ)上加用了他汀類藥物，事后分析卻并未發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)生率與未加用他汀類藥物治療組有明顯差異性。另外，房顫患者服用他汀類藥物還能改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，降低心血管死亡風(fēng)險。一項(xiàng)最近的歐洲中心臨床試驗(yàn)表明[19]：在2 636例患者中，1 286例(48.8%)患者使用他汀類藥物，1年隨訪及回歸分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用與降低心血管死亡風(fēng)險(OR0.71，95%CI0.52～0.98，P<0.000 1)有獨(dú)立的相關(guān)性。

2.3 心臟外科手術(shù)后房顫的預(yù)防

據(jù)統(tǒng)計，接受冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)或心臟瓣膜置換術(shù)的患者在術(shù)后房顫發(fā)生率為30%～50%[20]，這可能是由于手術(shù)后損傷、心肌缺血、腎上腺素應(yīng)激狀態(tài)等促進(jìn)了對術(shù)后房顫的發(fā)生發(fā)展所致。一項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)(ARMYDA-3)[21]，總計納入200例接受擇期CABG的患者，術(shù)后他汀類藥物治療組每日服用阿托伐他汀鈣40 mg，持續(xù)1周，隨訪發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療組較安慰劑組房顫發(fā)生的風(fēng)險明顯降低了61%(P=0.017)。最近一項(xiàng)由An等[22]作出的薈萃分析表明：CABG術(shù)前使用他汀類藥物使得房顫的發(fā)生率下降了50%以上，并且與炎癥標(biāo)志物水平相平行。在另外一項(xiàng)納入了12次試驗(yàn)、總計2 980例患者的薈萃分析中[23]，他汀類藥物的術(shù)后房顫風(fēng)險較低(OR0.42，95%CI0.27～0.66，P<0.000 1)。其中在以房顫作為主要研究結(jié)果的試驗(yàn)，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的術(shù)后房顫風(fēng)險也是明顯降低(OR0.40，95%CI0.25～0.90，P=0.02)。更進(jìn)一步，在他汀類藥物治療組中，患者的平均住院時間較對照組顯著減少[(8.5±1.8)d，(9.1±2.2)d，P<0.000 1]。

同樣，他汀類藥物也被證實(shí)可降低接受瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后房顫的發(fā)生率，并且有利于房顫的復(fù)律治療，在Dehghani等[24]的一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中，58例接受瓣膜手術(shù)患者按照1∶1比例隨機(jī)分派為他汀類藥物治療組(阿托伐他汀鈣40 mg/d，術(shù)前服用3 d，術(shù)后服用5 d)，而另一組給予安慰劑，隨訪發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組對比，阿托伐他汀鈣組房顫發(fā)生降低了88%(P=0.006)，并且他汀類藥物治療組患者發(fā)生房顫接受轉(zhuǎn)復(fù)治療時，成功轉(zhuǎn)為竇性心律的時間較對照組事件也有所縮短(52 min，P=0.026)。最近一項(xiàng)納入了10項(xiàng)臨床觀察研究，總計22 518例患者的薈萃分析表明[25]，瓣膜術(shù)后他汀類藥物治療組的房顫發(fā)生率較對照組降低了12%(P=0.02)?？傊褂盟☆愃幬锸且环N可有效預(yù)防冠狀動脈搭橋術(shù)后房顫產(chǎn)生的措施，并且可縮短患者住院時間。然后，對于瓣膜術(shù)后患者，就目前臨床數(shù)據(jù)而言，雖然他汀類藥物治療所帶來的獲益亦得到了支持，但尚需進(jìn)一步大型臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

2.4 射頻導(dǎo)管消融術(shù)后或者電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)

一項(xiàng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的相關(guān)臨床試驗(yàn)(ATTAC-AF)[26]，125例因傳統(tǒng)抗心律失常藥物無效而接受射頻導(dǎo)管消融術(shù)的房顫患者隨機(jī)分成兩組，他汀類藥物治療組每天給予阿托伐他汀鈣80 mg，持續(xù)3個月，事后隨訪分析證實(shí)，雖然他汀類藥物治療組的C反應(yīng)蛋白水平較對照組顯著減低，但與安慰劑組對比，他汀類藥物治療組的房顫復(fù)發(fā)率并未發(fā)現(xiàn)有明顯差異性。另外一項(xiàng)薈萃分析[27]，納入了4項(xiàng)觀察研究，總計747例因房顫接受射頻導(dǎo)管消融術(shù)的患者，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療并不能降低房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此就現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，房顫患者接受射頻導(dǎo)管消融術(shù)后，不推薦常規(guī)應(yīng)用他汀類藥物來預(yù)防房顫再復(fù)發(fā)。

最近一項(xiàng)薈萃分析[28]納入5個臨床試驗(yàn)，總計524例因持續(xù)性房顫接受電復(fù)律的患者，在3個月內(nèi)隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后接受他汀類藥物治療的患者較未接受組房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低了37%(P=0.03)，并在隨后12個月后他汀類藥物治療組的房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險下降到18%(P=0.05)。同時還發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀10 mg/d、瑞舒伐他汀20 mg或80mg/d均有效，較大劑量的他汀類藥物并未帶來額外的臨床獲益。那么，他汀類藥物在房顫患者電復(fù)律后早期應(yīng)用有可能是有利于預(yù)防房顫復(fù)發(fā)。然而，由于這些納入的隨機(jī)對照研究的樣本量均相對較小，而且僅是通過最小試驗(yàn)(n=48)單獨(dú)報告了他汀類藥物的獲益，因此應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎看待此結(jié)論。

3 他汀類藥物的劑量效應(yīng)

一項(xiàng)由 Wang等[29]的薈萃分析中，將納入的試驗(yàn)分為低劑量他汀類藥物治療亞組(10～40 mg/d)和較高劑量他汀類藥物治療亞組(>40 mg/d)，結(jié)果顯示，低劑量亞組的房顫發(fā)生率反而較高劑量亞組低。近來一項(xiàng)正進(jìn)行的臨床研究表明[30]，對于接受心臟外科手術(shù)后患者，接受他汀類藥物(阿托伐他汀鈣)治療對于新發(fā)房顫的預(yù)防作用是非劑量依賴性的。就當(dāng)前臨床研究來看，高劑量他汀類藥物的應(yīng)用對于房顫的預(yù)防作用并未帶來額外的獲益。

4 討論

目前他汀類藥物廣泛應(yīng)用于高脂血癥和心腦血管疾病的一級和二級預(yù)防，但其多效性已極大地拓展了臨床應(yīng)用范疇。現(xiàn)有的研究和臨床實(shí)踐表明，他汀類藥物對于預(yù)防房顫發(fā)生、復(fù)發(fā)、維持及進(jìn)展，減少心律失常負(fù)擔(dān)是有利的：(1)對于正在接受他汀類藥物治療的伴或不伴房顫的心腦血管疾病患者進(jìn)行一級和二級預(yù)防，并改善房顫患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及降低心血管死亡風(fēng)險；(2)對于冠狀動脈搭橋術(shù)、瓣膜置換術(shù)后房顫的預(yù)防；(3)對于射頻導(dǎo)管消融術(shù)或電復(fù)律后房顫的二級預(yù)防。然后，目前有關(guān)他汀類藥物預(yù)防和治療房顫的現(xiàn)有數(shù)據(jù)存在一定局限性。首先，有些臨床試驗(yàn)并不是以研究房顫的發(fā)生、發(fā)展或復(fù)發(fā)為主要目的而構(gòu)建的；其次，部分薈萃分析和隨機(jī)觀察研究存在一定異質(zhì)性，比如對房顫的診斷或持續(xù)監(jiān)測上、服用他汀類藥物的持續(xù)時間上等存在不同程度的差異性，這有可能會對最終的觀察結(jié)果造成一定的影響，且作為臨床觀察試驗(yàn)本身，就存在了一定的統(tǒng)計學(xué)上的異質(zhì)性；最后，他汀類藥物的具體應(yīng)用種類、患者人群的年齡、性別等差異性，到目前為止無系統(tǒng)的報道或臨床研究。上述結(jié)論仍需大范圍的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。