王燦 韋利穆 董小英 綜述 富路 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科三病房，黑龍江哈爾濱150001)

常見(jiàn)類型的收縮性心力衰竭與左心室功能不全有關(guān)，心肌收縮力下降是導(dǎo)致心力衰竭伴射血分?jǐn)?shù)下降的潛在病理學(xué)變化[1-4]。目前治療心力衰竭的藥物主要包含以下幾類：(1)神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑，這類藥物主要包括β腎上腺素能受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑以及鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑等。其作用特點(diǎn)包括改善神經(jīng)內(nèi)分泌異常，阻斷交感神經(jīng)興奮、減少心室重構(gòu)、降低外周血管阻力，減少心臟的后負(fù)荷及阻斷進(jìn)一步的惡性循環(huán)，但這類藥物并不能從根本上改善心肌收縮力不足的狀況，存在一定的局限性[5-6]。(2)正性肌力藥物，包括β腎上腺素能受體激動(dòng)劑、強(qiáng)心苷、磷酸二酯酶抑制劑及鈣敏化劑等。這些藥物由于可引起心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化，在增強(qiáng)心肌收縮的同時(shí)易引起心律失常、心率加快、心肌耗氧量增加等副作用，并不能夠改善預(yù)后、降低死亡率[7-10]。

與間接心臟正性肌力藥物改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的途徑不同，Omecamtiv Mecarbil(CK-1827452，OM)是一種新型的直接心肌肌球蛋白激動(dòng)劑，具有心臟選擇性，可直接作用于心肌細(xì)胞內(nèi)肌節(jié)蛋白，增加心力衰竭患者左心室收縮功能，而不會(huì)引起鈣瞬變導(dǎo)致不良作用。現(xiàn)就Omecamtiv Mecarbil在心力衰竭治療中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 Omecamtiv Mecarbil的生物學(xué)特性

Omecamtiv Mecarbil的分子式：C20H24FN5O3，相對(duì)分子質(zhì)量：401.43，Omecamtiv Mecarbil是心肌肌球蛋白S1結(jié)構(gòu)域的特異性變構(gòu)激活劑，其作用機(jī)制是直接改變肌球蛋白跨橋循環(huán)，通過(guò)加速S1結(jié)構(gòu)域中肌動(dòng)蛋白依賴的Pi釋放，從而增加弱肌動(dòng)蛋白結(jié)合狀態(tài)向強(qiáng)肌動(dòng)蛋白結(jié)合狀態(tài)的轉(zhuǎn)變速率(EC50=2.3 μM)加速肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白循環(huán)，進(jìn)而增加與肌動(dòng)蛋白相互作用的肌球蛋白頭部的數(shù)量[5]。在每個(gè)心動(dòng)周期中，只有一小部分肌球蛋白球頭部與肌動(dòng)蛋白相互作用，因此增加的肌球蛋白頭部會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)的心肌收縮力[8]。

2 Omecamtiv Mecarbil的臨床前研究

Shen等[6]研究了Omecamtiv Mecarbil對(duì)心臟衰竭犬模型中心臟功能和氧需求的影響。在心肌梗死-心力衰竭犬模型中，發(fā)現(xiàn)Omecamtiv Mecarbil 24 d靜脈內(nèi)輸注0.25 mg/(kg·h)可以顯著改善左心室功能，與對(duì)照組相比，Omecamtiv Mecarbil干預(yù)組心室收縮期射血時(shí)間增加(26±2.9)%，心排血量增加(22±2.8)%，每搏輸出量增加(44±6.5)%，而心肌耗氧量無(wú)顯著變化。另外Omecamtiv Mecarbil的輸注還可降低心率、總外周血管阻力和負(fù)荷壓力(平均左房壓力和左室舒張末期壓力)。在整個(gè)灌注過(guò)程中，心臟功能的改善是持續(xù)的。與兒茶酚胺不同的是，Omecamtiv Mecarbil輸注在心臟收縮壓、左室內(nèi)壓上升速率、心肌耗氧量和對(duì)藥物的敏感性方面與基線相比沒(méi)有改變[11-12]。在慢性主動(dòng)脈縮窄所致心肌肥厚犬模型中，證實(shí)了Omecamtiv Mecarbil對(duì)心臟功能有同樣的有益作用。由Malik等[8]進(jìn)行的Sprague-Dawley大鼠和比格犬的臨床前研究顯示Omecamtiv Mecarbil在兩種動(dòng)物物種中都產(chǎn)生了顯著的劑量和濃度依賴性心臟收縮力增強(qiáng)作用。以0.5 mg/(kg·h)的劑量給藥，15 min后，由于心肌收縮力、短軸縮短率和收縮射血時(shí)間的增加，室壁厚度也隨之增加，同Shen等[6]在心臟衰竭模型研究中所顯示的結(jié)果一致。

與之前研究結(jié)果相矛盾，Bakkehaug等[13]的研究表明Omecamtiv Mecarbil可增加心肌耗氧量，并通過(guò)影響靜息肌球蛋白ATP酶活性降低心臟效率。左冠狀動(dòng)脈閉塞所致缺血后左心功能不全豬模型中，給予相同劑量Omecamtiv Mecarbil治療，結(jié)果顯示，對(duì)照組與缺血組收縮期射血時(shí)間和射血分?jǐn)?shù)均增加，但兩組在無(wú)負(fù)荷期心肌耗氧量分別增加31%和23%，在收縮期分別增加了63%和46%，使用肌球蛋白ATP酶抑制劑可以消除增加的心肌耗氧量。該研究表明，Omecamtiv Mecarbil導(dǎo)致心肌中顯著的氧耗量增加，而不依賴于神經(jīng)體液因子。氧氣的浪費(fèi)可以通過(guò)降低收縮效率和增加非收縮肌肉能量消耗來(lái)解釋，可能由靜息肌球蛋白ATP酶活性過(guò)高所介導(dǎo)。而Teerlink等[14]認(rèn)為該實(shí)驗(yàn)方法存在眾多缺陷，首先，在Omecamtiv Mecarbil給藥前和給藥后直接測(cè)量的心肌耗氧量沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；其次，實(shí)驗(yàn)結(jié)論的得出缺少相應(yīng)關(guān)鍵的安慰劑對(duì)照組；再者，Omecamtiv Mecarbil增加靜息肌球蛋白ATP酶活性的結(jié)論與Omecamtiv Mecarbil抑制純化系統(tǒng)中非肌動(dòng)蛋白依賴性肌球蛋白ATP酶活性相矛盾[7,15]；最后，作者在藥物使用劑量中也自我矛盾。鑒于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷和缺乏必要的控制，無(wú)法充分證實(shí)其提出的假設(shè)，因此，尚不能得出Omecamtiv Mecarbil可增加心肌耗氧量的結(jié)論。

3 Omecamtiv Mecarbil的臨床研究

3.1 Ι期臨床研究

為明確人體最高耐受劑量，研究藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)并確定其安全性,Omecamtiv Mecarbil的首次人體研究招募了34例健康的年輕男性，并按藥物濃度梯度在6 h內(nèi)連續(xù)靜脈輸注，結(jié)果顯示最大劑量為0.5 mg/(kg·h)時(shí)是可耐受的，也有部分患者耐受0.625 mg/(kg·h)，平均清除半衰期為17.1～21.0 h，清除率為132～207 mL/(h·kg)，平均分布體積為3.7～5.2 L/kg。并且Omecamtiv Mecarbil呈劑量依賴性增加收縮射血時(shí)間，提高每搏輸出量和左室射血分?jǐn)?shù)。Omecamtiv Mecarbil還降低了心室大小，并隨著左心房收縮功能的增加，超聲心動(dòng)圖的舒張功能參數(shù)也發(fā)生了變化[16]。

另一項(xiàng)隨機(jī)、開放、交叉研究中，確定了Omecamtiv Mecarbil速釋制劑和改良釋放制劑的生物利用度及血藥濃度。與25 mg Omecamtiv Mecarbil在30 min后產(chǎn)生262 ng/mL最大血藥濃度的速釋制劑相比，各種改良釋放制劑使用后2～10 h產(chǎn)生34～78 ng/mL的最大血漿濃度，所有制劑的血漿半衰期相似。大多數(shù)口服制劑的相對(duì)生物利用度超過(guò)75%。約82% Omecamtiv Mecarbil與血漿蛋白相結(jié)合，并且主要通過(guò)脫氨基甲酰化代謝，而其中經(jīng)肝細(xì)胞色素P450 3A4和2D6代謝較少[17]。Omecamtiv Mecarbil單次給藥后，8%的未修飾化合物經(jīng)尿液中排泄，直至14 d后，顯示出廣泛的代謝，然而多項(xiàng)臨床前和臨床研究已經(jīng)證明在停止給藥后24 d機(jī)體即恢復(fù)正常生理學(xué)功能[16-18]。

3.2 Π期臨床研究

Ⅱ期臨床研究的目的是建立新型制劑的劑量和濃度反應(yīng)關(guān)系，以及確定在預(yù)期患者人群中作為口服和靜脈注射劑的安全性和耐受性。

在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn)中，研究靜脈輸注Omecamtiv Mecarbil 2 h、24 h或72 h對(duì)有穩(wěn)定性心力衰竭和左心室收縮功能障礙患者的影響。Omecamtiv Mecarbil組左心室射血時(shí)間(從基線增加到80 ms)和每搏輸出量(最高為9.7 mL)增加，心率出現(xiàn)小幅降低(最高可達(dá)2.7次/min)。而較高的血漿濃度與收縮壓降低(>500 ng/mL,P=0.002 6)和舒張末期容積減少(16 mL,P=0.009 6)有關(guān)，隨著輸液持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，這些變化會(huì)更明顯,并且在更高血漿濃度下有兩例患者出現(xiàn)心肌缺血現(xiàn)象(血漿濃度大約為1 750 ng/mL和1 350 ng/mL)。這項(xiàng)研究表明，在較廣泛的血漿濃度范圍內(nèi)，Omecamtiv Mecarbil在穩(wěn)定的心臟衰竭患者中具有很好的耐受性。血漿濃度在100～200 ng/mL即對(duì)心臟功能產(chǎn)生一定影響，達(dá)到400 ng/mL以上可改善每搏輸出量。而藥物血漿濃度超過(guò)1 200 ng/mL時(shí)部分患者可出現(xiàn)臨床不耐受[18]。

鑒于較高的血漿Omecamtiv Mecarbil濃度下可以觀察到心肌缺血的發(fā)生，研究人員評(píng)估了Omecamtiv Mecarbil在缺血性心肌病和心絞痛患者中的安全性和耐受性，在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，Omecamtiv Mecarbil和安慰劑治療患者的總體不良事件相似。其中，Omecamtiv Mecarbil組中一例患者在他的基線和治療過(guò)程中均出現(xiàn)了無(wú)法承受的心絞痛，該患者最大血藥濃度為651 ng/mL,經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后患者的心肌肌鈣蛋白I(cTnI)升高至2.45 ng/mL，心電圖變化與心肌梗死一致。另外兩例接受Omecamtiv Mecarbil的患者在無(wú)任何心臟缺血臨床癥狀的情況下，cTnI升高到0.13 ng/mL和1.1 ng/mL。雖然研究的患者相對(duì)較少，但考慮到在研究中出現(xiàn)的任何不良事件的罕見(jiàn)性，在易于誘導(dǎo)缺血的人群中，Omecamtiv Mecarbil的整體安全性得到了支持[19]。

在一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究中，Teerlink等[20]評(píng)估了Omecamtiv Mecarbil在急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)患者中的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、耐受性、安全性和有效性。至隨訪終點(diǎn)，在606例因急性心力衰竭入院的患者中，Omecamtiv Mecarbil并沒(méi)有實(shí)現(xiàn)緩解呼吸困難的主要終點(diǎn)；但是高劑量Omecamtiv Mecarbil組在給藥48 h和5 d時(shí)出現(xiàn)了明顯呼吸困難改善。左室收縮時(shí)間和收縮末期容積均顯示出與血漿濃度相關(guān)的升高。Omecamtiv Mecarbil組的不良事件與安慰劑組相似，未增加室性或室上性快速性心律失常的發(fā)生率。與安慰劑組相比，Omecamtiv Mecarbil組患者cTnI輕度升高(48 h,0.004 ng/mL)，但與Omecamtiv Mecarbil濃度無(wú)明顯關(guān)系。該研究表明，在急性心力衰竭患者中，Omecamtiv Mecarbil靜脈內(nèi)給藥雖未達(dá)到改善呼吸困難的主要終點(diǎn)，但其耐受性良好，可提高心肌收縮時(shí)間，且高劑量組可能改善呼吸困難，可用于急性心力衰竭患者增強(qiáng)心肌收縮的緊急治療。

Teerlink等[21]進(jìn)一步研究了Omecamtiv Mecarbil口服制劑的藥代動(dòng)力學(xué)和對(duì)心力衰竭患者心臟功能和結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，藥代動(dòng)力學(xué)滴定組患者的收縮期射血時(shí)間和每搏輸出量增加，左室直徑和體積、血漿氨基末端腦鈉肽前體濃度及心率降低。這些對(duì)心臟功能的影響與早期臨床前期[6-7]和臨床研究[16,18,20]中短期靜脈注射Omecamtiv Mecarbil的效果相似。未見(jiàn)心動(dòng)過(guò)速、低血壓、房性或室性心律失常及心肌缺血或梗塞的發(fā)作增加。雖然安全性評(píng)估受到小樣本量的限制，但本研究中臨床不良事件的發(fā)生率在安慰劑組和Omecamtiv Mecarbil組中相似，其中接受Omecamtiv Mecarbil治療的患者血漿cTnI濃度略有增加，但在停止給藥后即恢復(fù)到基線水平，該項(xiàng)研究表明Omecamtiv Mecarbil治療可能改善充血性心力衰竭患者的心室重構(gòu)。

3.3 Ⅲ期臨床研究

目前尚未完成Omecamtiv Mecarbil的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 然而，通過(guò)改善心力衰竭收縮性來(lái)降低心臟不良結(jié)局的全球方法(GALACTIC-HF;NCT02929329)目前正在招募患者。 GALACTIC-HF將招募大約8 000例年齡18～85歲男性或女性患者，有臨床癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ)慢性心力衰竭，左室射血分?jǐn)?shù)≤35%，目前或1年內(nèi)因心力衰竭接受過(guò)緊急治療，并伴有利鈉肽升高?；颊邔⒈浑S機(jī)分配并接受安慰劑或滴定劑量的Omecamtiv Mecarbil治療，每日兩次。 試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是心血管死亡或首次心力衰竭事件發(fā)生的時(shí)間，并將評(píng)估多個(gè)其他次要終點(diǎn)事件[22]。

4 小結(jié)

直接心肌肌球蛋白激活劑Omecamtiv Mecarbil代表一種新的治療方法，通過(guò)直接激活肌球蛋白來(lái)改善收縮性心力衰竭的心臟收縮力。如臨床前試驗(yàn)所述，該藥增加收縮期射血時(shí)間而不影響心肌需氧量，細(xì)胞內(nèi)鈣水平和左室內(nèi)壓上升速率變化速度，從而潛在地避免了目前限制正性肌力藥物的幾種有害作用。在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Omecamtiv Mecarbil已顯示可改善健康志愿者和穩(wěn)定性心力衰竭患者的心臟功能，而其所致收縮射血時(shí)間的增加和舒張時(shí)間的降低，可能導(dǎo)致心室充盈和冠狀動(dòng)脈灌注受損，但Omecamtiv Mecarbil對(duì)其治療劑量范圍內(nèi)的缺血性心肌病患者沒(méi)有不良影響。綜上，在收縮性心力衰竭患者的治療中，這種藥物前景是樂(lè)觀的，但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)觀察這些有益效果是否有助于長(zhǎng)期改善心力衰竭患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，降低發(fā)病率、住院率和死亡率。