蔣義成，陳曉品重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶渝中 400000

血管生成不僅對細胞生長有重要作用，而且是腫瘤無限生長的基礎。所以抑制腫瘤血管的生成可以有效抑制腫瘤。伴隨抗血管生成靶向治療研究的不斷深入，對抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VESFR）的抗腫瘤藥物的研究成效顯著[1]。阿帕替尼即為一種新型小分子抗血管生成劑，具有廣泛的抗腫瘤活性，有人體利用安全性、高利用度、耐受性好的特征[2]。因為阿帕替尼在治療胃癌的Ⅲ期臨床試驗中表現(xiàn)出一定的可觀有效性以及顯著的生存獲益，2014年經(jīng)國家食品藥品管理監(jiān)督總局（CFDA）的批準，阿帕替尼作為國家1.1類藥物批準上市，對晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上進行治療[3]。此藥的成功上市，給予惡性腫瘤病患治療新的希望，同時，一系列大范圍的對照、隨機的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗表明，阿帕替尼對肺癌、乳腺癌、肝癌和軟組織腫瘤等多種惡性腫瘤都有一定的客觀有效性及生存獲益。

1 阿帕替尼的作用機制

腫瘤血管生成為腫瘤組織提供了其生長及轉移所需的氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)以及微環(huán)境等條件，是腫瘤不斷生長、轉移的基礎條件。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）對血管的生成至關重要，二者介導的信號傳導通路對腫瘤血管生成具有重要的調(diào)控作用。當前VEGFR家族主要有血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-1（VEGFR-1）（Flt-1）、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2（VEGFR-2）（KDR/Flk-1）、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-3（VEGFR-3）（Flt-4）以及 VEGFR 共受體神經(jīng)氈蛋白1和VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白[4]。其中，VEGFR-2是調(diào)節(jié)VEGF-酪氨酸激酶活性的重要位點，VEGFR-2主要表達于骨髓的內(nèi)皮祖細胞和血管內(nèi)皮細胞中，可對細胞的有絲分裂、血管的生成進行調(diào)節(jié)并可促進VEGF的彌散，激活后可促進內(nèi)皮細胞的生長、遷移以及繼續(xù)生存，因此其對腫瘤的血管生成息息相關。當VEGFR-2被VEGF激活，VEGFR-2的羧基末端和激酶的插入部位會自動磷酸化，進而導致一系列的信號轉導級聯(lián)反應，最終促進細胞增殖、轉移及彌散，并維持內(nèi)皮細胞的存活[5]。阿帕替尼可以和VEGFR-2結合，然后特異性地競爭性抑制VEGF的VEGFR-2的結合，并抑制了VEGFR-2的自動磷酸化，進而抑制了之后的信號轉導過程，最終可發(fā)揮高效的抗腫瘤功能。此外，阿帕替尼在體外試驗中對PDGFR-β，Ret，c-Kit以及 c-src 等酪氨酸激酶也表現(xiàn)出輕度的抑制作用，進而可以抑制癌細胞的增殖、轉移、FBS介導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞小管的形成及對小鼠主動脈環(huán)萌芽進行阻滯，減少腫瘤微血管密度[6]。還有研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼能夠對Akt及ERK1/2的磷酸化產(chǎn)生抑制作用還可以上調(diào)細胞周期抑制蛋白p21、p27，下調(diào)細胞素 Cyclin B1、cdc2，將細胞周期阻滯于G2/M期，阿帕替尼在半數(shù)抑制濃度下可對線粒體途徑產(chǎn)生作用而誘導癌細胞凋亡[7]。

2 阿帕替尼治療胃癌的研究進展

阿帕替尼在Ⅰ期臨床試驗中的最大口服耐受劑量為每日1次850 mg，生物利用度較好。在Ⅱ期臨床試驗中，對兩種化療失敗的144例晚期胃癌病患隨機分為使用安慰劑的A組，每天口服850 mg阿帕替尼的B組以及每日2次425 mg阿帕替尼的C組，結果顯示阿帕替尼組在中位生存期（OS）和中位無進展生存期（PFS）上均顯著優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05）[8]。在Ⅲ期臨床試驗中，接受口服阿帕替尼治療的患者的OS和PFS分別為195 d和78 d，均顯著優(yōu)于安慰劑組的140 d、53 d（P＜0.05），使用阿帕替尼的客觀有效率、疾病控制率較高，分別為2.84%、42.1%。同時用藥時，有多于2%的患者有高血壓、蛋白尿、手足綜合征、厭食、乏力和轉氨酶升高等不良反應，但在減少藥量或停藥后均顯著緩解，有較好的藥物安全性及整體難受性。阿帕替尼已在2014年被批準上市，可用于胃癌的治療，患者晚期胃癌標準化療失敗后，可用其有效延長OS，同時作為口服藥，患者的依從性可得到有效提升。目前，阿帕替尼用于更多胃癌患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗正在進行當中。

3 阿帕替尼治療肺癌的研究進展

在阿帕替尼治療非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期臨床試驗中，接受口服阿帕替尼治療的患者組PFS為4.7個月，顯著多于安慰劑組的1.9個月（P＜0.05），且阿帕替尼組的客觀有效率和疾病控制率分別為12.2%、68.9%， 顯著高于安慰劑組的 0、24.4%（P＜0.05），阿帕替尼組常出現(xiàn)輕度的高血壓、手足綜合征以及蛋白尿等不良反應，控制效果好。結果表明，阿帕替尼對NSCLC[9]具有一定的臨床治療效果，且不良反應較少[10]。其Ⅲ期臨床試驗正在進行當中。

4 阿帕替尼治療乳腺癌的研究進展

對于阿帕替尼對轉移性三陰性乳腺癌的一個Ⅱ期臨床試驗中，接受阿帕替尼治療的38例患者的OS為10.3個月，PFS為4個月，客觀有效率為16.7%，疾病控制率為66.7%，治療中的常見不良反應為高血壓（20.5%）、手足綜合征（10.3%）以及蛋白尿（5.1%），類似的Ⅱ期臨床試驗均顯示阿帕替尼對晚期乳腺癌病患有潛在的生存獲益[11]。

5 阿帕替尼治療肝癌的研究進展

在阿帕替尼治療肝癌的一個Ⅱ期臨床試驗中能夠，850 mg/d阿帕替尼組的OS、PFS、疾病控制率分別為9.7個月、4.2個月、48.57%，而750 mg/d阿帕替尼組的分別為9.8個月、3.3個月、37.25%，結果表明，阿帕替尼對晚期肝癌患者具有潛在的生存獲益[12]。

6 結語

基礎研究表明阿帕替尼可以抑制VEGF-VEGFR2信號通路來抑制多種惡性腫瘤的增殖和擴散，誘導癌細胞的凋亡，并可以和阿霉素、多西他素等化療藥物協(xié)同。實驗證明阿帕替尼的有效性及安全性較好，可有效延長病患的生存期，應用前景較好。同時，使用帶來的不良反應較輕，且易于緩解。當前對于阿帕替尼對惡性腫瘤的臨床研究主要在二線及以上，期待其可用于早期以及其他更多疾病的治療應用研究。

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