溫燕華，顏金花，鄔國和，李萍

(南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院血液科，南昌 330008)

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM)是漿細胞惡性增殖性疾病，在我國的發(fā)病率約為0.6/10萬，約占血液系統(tǒng)腫瘤的1%，是較為常見的 血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]，主要特點是漿細胞的克隆性增殖和單克隆免疫球蛋白沉積導(dǎo)致器官損害，導(dǎo)致高鈣血癥(hypercalcium)，腎功能衰竭(renal failure)，貧血(anemia)及溶骨性病變(bone lesions)[2]少數(shù)病例可因M蛋白輕鏈和多糖復(fù)合物沉積于組織器官，導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀的發(fā)生和功能損害，稱為淀粉樣變性(amyloidosis)[3，4]。骨髓瘤腎損害多表現(xiàn)為管型腎病(cast nephropathy，CN)，僅5%表現(xiàn)為原發(fā)性腎淀粉樣變性，也稱輕鏈型腎淀粉樣變性(amyloid light chain，AL型)[5]，該起病隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期診斷困難，如以某一局部或者某一系統(tǒng)癥狀為突出表現(xiàn)，更易誤診或漏診[6]，現(xiàn)報道1例MM并發(fā)輕鏈免疫球蛋白淀粉樣變性，主要表現(xiàn)為腎臟受累的病例，旨在引起臨床醫(yī)生的重視。

1 病例資料

患者，男，55歲，因雙下肢水腫40余天，加重20d入院。于2018年5月8日至進賢縣人民醫(yī)院住院治療，診斷“腎病綜合征”，予以利尿、醋酸潑尼松60mg/d治療，反復(fù)雙下肢水腫伴顏面部水腫。5月14日至我院腎內(nèi)科住院，診斷“⑴腎病綜合征；⑵高血壓病I級（高危）；⑶低蛋白血癥；⑷高脂血癥；⑸甲狀腺功能減退；⑹腎囊腫；⑺腎結(jié)石；⑻低鈣血癥；⑼腹腔積液；⑽骨髓瘤？”，予以醋酸潑尼松龍片60mg/d及對癥支持治療，自動出院，出院后患者雙下肢水腫加重，5月29日至我院門診查血清蛋白電泳：發(fā)現(xiàn)M蛋白條帶，M：14.58%；血清免疫固定電泳：IgG、λ泳道發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶，單克隆免疫球蛋白類型為IgG-λ型；尿本周氏蛋白電泳：免疫球蛋白GAM、λ輕鏈，λ游離輕鏈泳道發(fā)現(xiàn)異常克隆條帶，尿本周蛋白陽性，類型為λ游離輕鏈型；為進一步治療，于2018年6月2日入血液科住院。既往有高血壓病史5年，血壓最高150/100mmHg，曾服用北京降壓靈1片/d，自訴血壓控制可，入院后因血壓低停藥。入院查體：無貧血貌、皮膚出血，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，顏面輕度浮腫，上顎及雙側(cè)頰粘膜可見黏膜破損及瘀斑。雙下肢重度凹陷性水腫，余查體未見明顯異常。次日 化 驗 血 常 規(guī) ：WBC 10.35×109/L，HGB 144g/L，PLT 263×109/L；尿液分析：血：80(2+)cells/μl、蛋白質(zhì)：3.0(3+)g/L、紅細胞：15.0 個/μl；肝功能：白蛋白：9.4g/L、總膽固醇：14.46mmol/L；腎功能：尿素氮：9.77mmol/L、肌酐：110.3umol/L；甲三聯(lián)：游離 T3：0.85Pmol/L、游離 T4：10.35Pmol/L、促甲狀腺激素：8.360μIU/ml； 血沉：32.00mm/h；24h 尿蛋白定量 ：8972.3mg/24h、24h 尿 量 ：2.09L/24h；IgG IgM IgA C3C4κλ：補體 C3：0.84g/L、免疫球蛋白 K 輕鏈：1.32g/L、 免疫球蛋白 L 輕鏈：3.51g/L，C4、IgA、IgG、IgM、HIV-TP、乙肝、丙肝、風(fēng)濕 15項、電解質(zhì)、凝血功能均正常。心臟彩超：左室舒張功能減退；泌尿系彩超：雙腎實質(zhì)回聲稍增強，右腎囊腫。消化系彩超：膽囊壁厚毛糙脾；腫大；腹水。甲狀腺：甲狀腺右葉結(jié)節(jié)，TI-RADS2級。腎臟CT平掃：⑴右腎囊腫，邊緣鈣化灶可能。⑵膽囊壁增厚，周圍滲出影（不排外炎癥可能），胰周滲出，少量腹水，小腸壁彌漫性水腫改變，提示感染？代謝免疫性疾??？⑶左腎小結(jié)石。骨髓細胞形態(tài)學(xué)分析報告示：三系增生骨髓象。骨髓病理示：漿細胞散在及小簇狀分布，骨髓間質(zhì)未見明顯膠原纖維化，可見較多脂肪空泡，結(jié)合免疫組化。符合漿細胞腫瘤（瘤細胞約占10%）。免疫組化示：CD38散在及小簇（+）、CD138散在及小簇（+）、Kappa（-）、Lambda 散在及小簇（+）。流式細胞術(shù)結(jié)果提示可見約1.2%的單克隆漿細胞，且伴免疫表型異常。熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測報告示：未檢測到IGH基因重排，檢測到IGH基因數(shù)目異常。檢測到CKS1B（1q21）基因異常。檢測到13qter、RB1(13q14)基因缺失。未檢測到 p53（17p13.1）基因缺失。腎活檢報告示：常規(guī)光鏡：HE見腎間質(zhì)散在炎癥細胞浸潤，PSA見系膜區(qū)有均質(zhì)無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，PASM見基底膜出現(xiàn)節(jié)段性睫毛樣變化，Masson見腎小球內(nèi)無明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積；電鏡：系膜區(qū)和基底膜內(nèi)可見大量纖維樣物質(zhì)沉積，直徑約8-12nm，僵硬無分支，排列紊亂，免疫熒光：к：陰性，λ：+，AA：陰性，特殊染色：剛果紅：+，氧化剛果紅：+，油紅“0”染色：陰性，IgG：陰性，IgM：+，IgA：陰性，C3：陰性，C1q：陰性；免疫組化：CD3：腎間質(zhì)灶狀淋巴細胞陽性，CD20：腎間質(zhì)少數(shù)淋細胞陽性，CD38：腎間質(zhì)個別細胞陽性，CD68：陰性，MPO：陰性。綜合光鏡、免疫熒光及電鏡檢查：符合淀粉樣變性性腎病，AL型。結(jié)合患者目前骨穿、腎活檢、血清及尿液蛋白電泳等檢查結(jié)果，診斷：⑴多發(fā)性骨髓瘤；⑵腎臟淀粉樣變性；⑶腎病綜合征；⑷高血壓?、蚣壐呶?；⑸低蛋白血癥；⑹高脂血癥；⑺甲狀腺功能減退；⑻甲狀腺結(jié)節(jié)；⑼腎囊腫；⑽腎結(jié)石。于2018年6月14日給予BCD方案化療：硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、環(huán)磷酰胺 400mg d1/d8、地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化療，同時予對癥支持治療，住院24d，2018年7月5日因”再次化療 “入院，于2018年7月6日予硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、環(huán)磷酰胺 400mg d1/d8、地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化療及對癥支持治療住院13d。2018年8月1日因”再次化療“入院，2018年8月2日繼續(xù)給予硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、環(huán)磷酰胺 400m g d1/d8、 地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化療及對癥支持治療住院 13d。2018年8月30日因”再次化療“入院予行化療方案：硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、環(huán)磷酰胺400mg d1/d8、地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化療及對癥支持治療，住院12d。經(jīng)四次BCD方案化療后復(fù)查血清蛋白電泳：未發(fā)現(xiàn)M蛋白。骨髓病理示：少量淋巴細胞、漿細胞散在分布，骨髓間質(zhì)未見明顯膠原纖維化，可見較多脂肪空泡，結(jié)合免疫組化。符合漿細胞腫瘤（瘤細胞約占3%）。免疫組化示：CD138漿細胞陽性，約占有核細胞的3%，未見Kappa、Lambda限制性表達，患者水腫減輕，白蛋白、血紅蛋白、尿量增加，血肌酐下降。

2 討論

系統(tǒng)性淀粉樣變性是發(fā)生分子構(gòu)象變化的自體蛋白沉積于器官或組織的細胞外區(qū)為特點的疾病，累及多個器官，其中腎臟累及率高達50%[7，8]，國外報道顯示AL型淀粉樣變性占系統(tǒng)性淀粉樣變性約80%[9]，文獻報道，AL型淀粉樣變性每年的發(fā)病率約為0.9/10萬，確診時患者的平均年齡為65 歲，10%的患者＜50 歲[10，11]。 在 MM 患者中，MM合并AL型淀粉樣變性的發(fā)生率為13%～26%，MM合并AL型淀粉樣變性的患者預(yù)后差，平均生存期僅為12～15個月，其預(yù)后主要取決于患者對治療的反應(yīng)以及疾病的進展[12，13]，因此對該合并癥進行早期診斷和早期治療至關(guān)重要。MM伴AL淀粉樣變性可累及多個臟器，如心臟、腎臟、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道等，而心臟、腎臟的受累程度是影響MM伴AL淀粉樣變性患者預(yù)后的主要因素[14]，研究顯示，MM患者腎損害的發(fā)生率高達60%～90%，且輕鏈型MM患者較其他類型更容易出現(xiàn)腎臟損害[15]。MM相關(guān)淀粉樣變性發(fā)病機制目前尚不明確，可能與MM漿細胞異常增生，產(chǎn)生過多的、空間構(gòu)型異常的λ輕鏈片段，輕鏈片段或碎片折疊卷曲或自身聚合，或與其他成分如血清淀粉樣P物質(zhì)（serum amyloid P component，SAP)結(jié)合，構(gòu)成了極難溶解淀粉樣多聚纖維絲樣結(jié)構(gòu)，異常沉積于腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管[16]。

約80%的腎淀粉樣變性患者早期存在大量蛋白尿、低蛋白血癥，臨床表現(xiàn)以腎病綜合征為主[17]。Shi等報道189例MM中合并AL型腎淀粉樣變性占6.29%，均表現(xiàn)為腎病綜合征[18]。Knudsen等報道1353例MM病例中IgD型慢性腎功能衰竭發(fā)生率100%，輕鏈型為 65%[19]。

本例患者為55歲男性，以雙下肢水腫起病，表現(xiàn)出典型的腎病綜合征，結(jié)合血清免疫固定電泳示IgG-λ型輕鏈M蛋白(+)，血尿中λ輕鏈水平顯著升高，骨髓MICM檢查以及腎活檢報告考慮為IgG-λ型輕鏈淀粉樣變性，MM合并腎臟淀粉樣變性的臨床診斷成立。

目前骨髓瘤相關(guān)性腎淀粉樣變性的治療主要為常規(guī)化療和大劑量化療聯(lián)合干細胞移植，對有條件干細胞移植患者首選干細胞移植。根據(jù)2014年MM美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南及中國指南，MM患者移植候選者首選主要治療方案是以硼佐米為主的化療，其他可選用的化療藥物包括沙利度胺、地塞米松等[20]。因年齡和臟器功能等限制，老年MM不推薦行異基因造血干細胞移植[21]。該患者分別于2018年6月14、2018年7月5日、2018年8月2日、2018年8月30日行BCD方案化療，復(fù)查M蛋白消失，骨髓病理：CD138漿細胞陽性，約占有核細胞的3%，患者目前免疫球蛋白IgG（3.23%）已恢復(fù)正常，骨髓漿細胞下降明顯，白蛋白呈上升趨勢，以上結(jié)果提示化療有效。

本例患者并沒有多發(fā)性骨髓瘤典型CRAB臨床表現(xiàn)，而以腎病綜合征為首發(fā)表現(xiàn)，因此對老年患者以腎病綜合征為臨床表現(xiàn)的，要重視排除潛在腫瘤性疾病，尤其是MM，并進一步完善血清、尿免疫固定電泳、骨髓穿刺活組織檢查、腎活檢等以明確診斷。對于MM合并腎臟淀粉樣變性患者強調(diào)早診斷、早治療，若患者心腎等重要臟器受累則預(yù)后不良，更應(yīng)引起重視。