王二輝，郭 石，霍艷蓓，席金彥，梁海燕

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.開封市兒童醫(yī)院藥劑科，河南 開封 475000)

肥胖是由于能量攝入量大于消耗量，并導致體內(nèi)脂肪積聚過多而造成的一種代謝性疾病。肥胖受遺傳、飲食、體力活動和社會等多種因素影響，其中飲食尤其是高脂膳食與肥胖的關(guān)系非常密切，80%的肥胖人群是由飲食誘發(fā)的單純性肥胖。近年來，隨著生活水平的提高，人們的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，包括我國在內(nèi)的大多數(shù)國家存在膳食結(jié)構(gòu)不合理、脂肪攝入量偏高的問題，造成超重與肥胖的人數(shù)快速增加，并呈現(xiàn)年輕化趨勢。肥胖會顯著增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、糖尿病等慢性病的發(fā)病風險。由肥胖及相關(guān)疾病帶來的經(jīng)濟負擔也在不斷增加。因此，肥胖及相關(guān)疾病已經(jīng)成為一個世界性的重大公共衛(wèi)生問題。過去人們主要關(guān)注肥胖對雌性生殖的影響，其對雄性生殖功能的影響卻關(guān)注不多[1-2]。近年研究證實，超重和肥胖與雄性不育密切相關(guān)[3]，肥胖在全球的增長與男性生殖功能降低之間的聯(lián)系已開始受到廣泛關(guān)注，肥胖與雄性生殖功能下降有關(guān)，但其具體調(diào)控機制尚未完全明確。本文從人群流行病學研究和動物實驗2個方面闡述肥胖對雄性生殖功能的影響，并對相關(guān)機制的研究進展進行綜述。

1 肥胖對雄性生殖功能的影響

1.1人群流行病學研究近年來，大量流行病學研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與男性生殖功能損傷密切相關(guān)。SERMONDADE等[4]研究顯示，肥胖可增加無精子癥狀和低精子活力風險。H?KONSEN等[5]和MACDONALD等[6]研究表明，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)過高的肥胖男性精子活動率和血清睪酮水平均明顯下降。CHAVARRO等[7]和FARIELLO等[8]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖男性精子DNA斷裂現(xiàn)象增高，精子質(zhì)量下降。研究發(fā)現(xiàn)，弱精子癥是男性不孕的主要原因，而超重與肥胖者發(fā)生少精子癥或無精子癥的風險更高，且風險與BMI呈正相關(guān)[9]。上述研究證實，超重和肥胖可導致男性精子質(zhì)量下降和性激素紊亂，提示生精障礙和性激素分泌下降可能是肥胖致男性生殖功能損傷的重要原因。人群流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肥胖會影響男性青少年生殖器官的發(fā)育，進而影響男性生殖功能。一項對618例單純性肥胖兒童的研究發(fā)現(xiàn)，排除年齡因素干擾，并與相應正常體質(zhì)量兒童相比，2組兒童的睪丸容積均值存在明顯差異，肥胖組兒童睪丸容積偏小[10]。也有研究表明，肥胖會影響男性陰莖長度[11]，而睪丸容積與陰莖長度均是表示男性生殖器官發(fā)育的相關(guān)指標。這些研究結(jié)果提示，預防男性兒童青少年超重和肥胖對保護其生殖器官發(fā)育有重要作用。此外，蔣先鎮(zhèn)等[12]對已婚男性性生活頻率、早泄、勃起功能情況進行橫斷面調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)肥胖組男性每月性生活頻度、勃起功能質(zhì)量得分明顯小于體質(zhì)量正常組，肥胖組男性早泄得分明顯高于體質(zhì)量正常和超重組；而減肥對肥胖者的勃起功能具有改善作用，這也從側(cè)面證明肥胖對男性性功能產(chǎn)生不利影響。肥胖誘發(fā)的男性性功能低下可能是其致男性生殖功能損傷的一個重要原因。

1.2動物實驗研究王勇等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導的肥胖可致大鼠睪丸結(jié)構(gòu)異常，血清性激素分泌紊亂，卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteotropic hormone，LH)和睪酮水平下降，雌二醇水平升高，精子質(zhì)量下降。陳明明等[14]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導的肥胖大鼠睪丸結(jié)構(gòu)異常，睪丸精原細胞和精母細胞凋亡明顯增多，精子細胞和精子數(shù)量明顯減少。李寧川等[15]也證實肥胖大鼠睪丸生殖細胞凋亡較對照組明顯增多。金永濤[16]對初斷乳的雄性大鼠喂養(yǎng)高脂飲食建立單純性肥胖模型，結(jié)果顯示，大鼠睪丸、附睪的臟器系數(shù)顯著降低，尤以睪丸組織顯著。上述動物實驗研究的結(jié)果證實，肥胖可影響睪丸等生殖器官的正常發(fā)育、性激素分泌和精子質(zhì)量等。

2 肥胖致雄性生殖功能下降的機制

2.1氧化應激活性氧(reactive oxygen species，ROS)是引起氧化損傷的主要物質(zhì)，這些物質(zhì)在正常機體內(nèi)也會產(chǎn)生，但其產(chǎn)生與清除處于動態(tài)平衡，一旦氧化與還原失衡，多余的ROS將對體內(nèi)的蛋白質(zhì)、DNA等物質(zhì)造成氧化，從而影響相應的功能。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥可以通過多種途徑如能量代謝、還原型輔酶Ⅱ氧化酶、線粒體電子傳遞鏈等影響機體的氧化應激水平[17]。當機體氧化還原體系紊亂時，ROS會對精子的DNA造成損壞，而肥胖者精液內(nèi)ROS水平明顯升高，極易對線粒體自身結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生損傷，降低膜電位，抑制 ATP生成，并造成DNA碎片化，ROS對線粒體自身結(jié)構(gòu)的損害又將進一步促進ROS的生成，加重氧化損傷，如此惡性循環(huán)，精子氧化損傷持續(xù)增加，最終導致男性不育[18]。

2.2炎性因子肥胖是由多因素引起的慢性代謝性疾病，是一種全身性慢性低度炎癥狀態(tài)[19]，在一定程度上表現(xiàn)為明顯超重及脂肪積聚過多。在肥胖狀態(tài)下，脂肪細胞可以被激活變成炎癥細胞，并分泌多種炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，使其含量急劇上升[20]，而人類β防御素(human beta-defensin 2，HBD-2)是人體中第1個被發(fā)現(xiàn)可誘導表達的防御素，可以通過調(diào)節(jié)細胞因子降低機體的炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，男性肥胖者精漿中TNF-α、IL-6水平顯著升高，但精子的HBD-2水平下降，過量表達的TNF-α等細胞因子的細胞毒性造成精子形態(tài)畸變，最終導致男性不育的發(fā)生[21]。

2.3溫度睪丸的正常功能是溫度依賴性的，對于溫度的要求很高，精子生成需要一個低于腹溫的適宜溫度，一般為34～35 ℃，這個溫度是靠陰囊和睪丸內(nèi)血管的交換機制等來實現(xiàn)的，但此調(diào)節(jié)機制也有一定限度，一旦溫度超過其調(diào)節(jié)限度就會導致睪丸溫度升高，引起精液質(zhì)量下降[22]。研究發(fā)現(xiàn)，陰囊溫度的升高與精子產(chǎn)量呈負相關(guān)[23]，溫度過高可導致生精障礙，而肥胖者陰囊附近脂肪堆積，脂肪的保溫功能使肥胖者陰囊溫度升高，精子發(fā)生熱應激，導致精子生成和儲存障礙。

2.4性激素睪丸等性腺的功能受下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控，下丘腦釋放促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)，可以刺激垂體釋放促性腺激素、LH和FSH。FSH與睪丸支持細胞受體結(jié)合，LH與睪丸Leydig細胞受體結(jié)合，從而對精子生成起主要作用。睪酮是一種主要由睪丸Leydig 細胞分泌的雄激素，它在個體性功能發(fā)育和維持、體內(nèi)鈣代謝、糖脂代謝等過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮水平低下與男性性功能障礙、不育等狀況顯著相關(guān)[24]。而肥胖者GnRH、性激素結(jié)合球蛋白、血清總睪酮、游離睪酮明顯降低[25]，主要是由于肥胖影響下丘腦-垂體-睪丸軸功能所致，此外，肥胖者脂肪組織中雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的關(guān)鍵因子芳香酶P450的表達增高[26]，最終使肥胖者的血睪酮降低而雌激素增高，影響生殖功能。

2.5睪丸生精細胞凋亡異常的睪丸生精細胞凋亡是雄性生殖損傷發(fā)生的重要原因，近年人們從細胞凋亡角度研究雄性生殖功能損傷的分子機制，證實肥胖大鼠存在睪丸生精細胞過度凋亡的現(xiàn)象[14-15]，并且受到死亡受體和線粒體凋亡的雙重調(diào)節(jié)[14，27]，但內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在肥胖致雄性生精細胞凋亡中的作用未見確切報道。近年來內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病及外界刺激因素引起的生殖毒性中的作用受到科學家的重視[28-31]。目前未見肥胖引起睪丸組織或生精細胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的報道，但有研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖關(guān)系密切的高脂血癥大鼠睪丸組織存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激現(xiàn)象[32]；亦有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠附睪脂肪組織磷酸化的蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶表達量及凋亡信號分子C/REB 同源蛋白、Bcl-2 和 caspase-12的含量顯著升高[33]，而且有研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[34-35]；提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可能參與肥胖雄性睪丸生精細胞凋亡的調(diào)控。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖可引起睪丸組織氧化應激[36]，而氧化應激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激密切相關(guān)。據(jù)此推測，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引起的睪丸生精細胞過度凋亡繼而導致精子質(zhì)量下降可能是肥胖導致男性生殖功能下降的作用機制之一。

3 小結(jié)

肥胖及其相關(guān)疾病是一個世界性公共健康問題，與肥胖相關(guān)的研究日益引起人們的重視。近年來，隨著人們對生殖健康的重視，肥胖與雄性生殖之間的關(guān)系已經(jīng)成為生殖健康領(lǐng)域的熱點問題。當前對肥胖與雄性生殖功能影響的研究主要集中在肥胖影響雄性生殖器官發(fā)育、性激素分泌、性功能以及精子質(zhì)量等幾個方面，相關(guān)機制研究較少。肥胖致雄性生殖功能下降的機制如肥胖對Steroli、Leydig 細胞功能、生精微環(huán)境的影響及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的睪丸生精細胞應激凋亡在其中的作用等均未見報道，尚需進一步研究。