謝 驊，宋海燕

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱 150000)

長鏈非編碼RNA(long-stranded non-coding RNA，lncRNA)是非編碼蛋白質的轉錄物，長度大于200個核苷酸。lncRNA參與了染色質修飾、轉錄調節(jié)、轉錄后調節(jié)、細胞增殖、分化和凋亡等多種生物過程。此外，lncRNAs的失調與各種人類疾病有關，包括內(nèi)分泌代謝性疾病、癌癥、神經(jīng)和心血管疾病等。隨著糖尿病發(fā)病率的不斷升高，近年來對其分子水平及基因表達的研究越來越受到人們的關注。本文主要對目前l(fā)ncRNA在糖尿病及其并發(fā)癥中的研究進展進行綜述，旨在為糖尿病及其并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)及治療提供新的思路。

1 lncRNA

lncRNA是長度大于 200個核苷酸的轉錄RNA分子，它們大多由RNA聚合酶Ⅱ轉錄而來，因此結構上與信使RNA(messenger RNA，mRNA)具有相似性，然而它們?nèi)狈幋a蛋白的能力[1]。根據(jù)轉錄基因組相對于蛋白質編碼基因的位置，可將lncRNA分為正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、基因間lncRNA及基因內(nèi)lncRNA 5種類型[2]。雖然目前僅有一小部分lncRNA被詳細描述及研究，但研究結果表明，lncRNA具有很強的生物調節(jié)功能[3]，例如作為表觀遺傳調節(jié)因子，他們能修飾染色質、調節(jié)DNA聚合酶或直接干擾特定的基因轉錄過程[4-5]。此外，lncRNA還可參與細胞核、細胞質運輸、細胞分化等過程[6]。大量研究表明，lncRNA的表達失調以及一級序列的突變與人類疾病高度相關，包括心血管疾病[7-8]、神經(jīng)退行性疾病[9]、癌癥[10]、肺纖維化[11]、糖尿病[12]等。

2 lncRNA與糖尿病及其并發(fā)癥

2.1lncRNA與糖尿病糖尿病是由于體內(nèi)胰島素分泌絕對或相對不足所引起的疾病。根據(jù)我國2010年全國糖尿病流行病學調查發(fā)現(xiàn)，20歲以上的成年人中約有11.390萬人患糖尿病，患病率高達11.6%，而糖尿病前期人群達50.1%，其中2型糖尿病占90%以上[13]。全世界糖尿病人數(shù)每年以6%的速度遞增，預計到2025年，我國糖尿病患者將達到3億之多[14]，這將嚴重影響人類生命健康和社會發(fā)展。因此，糖尿病及其并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)及治療，是目前醫(yī)療工作的重中之重。近年來研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA可通過調節(jié)胰腺細胞的發(fā)育[15-16]和胰島素的分泌參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。例如ARNES等[17]應用基因敲除技術研究發(fā)現(xiàn)，成年小鼠lncRNA βlinc1的缺失可使小鼠體內(nèi)胰島β細胞總數(shù)減少，并產(chǎn)生葡萄糖不耐受，最終導致糖尿病的發(fā)生。上述研究表明了lncRNA βlinc1參與了胰島β細胞的正常發(fā)育過程，因此，βlinc1可能成為糖尿病治療的新靶點，從而為糖尿病的治療提供新的思路。此外，YOU等[18]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA Meg3在正常小鼠胰島中的表達水平較外分泌腺明顯升高，而在1型糖尿病和2型糖尿病小鼠模型的胰島細胞中的表達水平均下調；進一步研究發(fā)現(xiàn)，在體外和體內(nèi)模擬實驗中下調Meg3的表達可使胰島素合成和分泌受損并增加β細胞的凋亡。提示Meg3可能是胰腺β細胞生理和疾病過程中新的調節(jié)劑。AKERMAN等[19]應用基因敲除和分析共表達網(wǎng)絡來研究與β-細胞相關的lncRNA和轉錄因子的功能，從中發(fā)現(xiàn)了特異性調控β細胞的lncRNA和轉錄因子的網(wǎng)絡結構，并發(fā)現(xiàn)了PLUTO(也稱為HI-LNC71)，即一種位于胰十二指腸同源異型盒1(pancreatic duodenal homeobox-1，PDX1)上游的lncRNA，而PDX1是一種涉及胰腺發(fā)育和β細胞功能的轉錄因子；研究結果顯示，lncRNA PLUTO可影響局部染色質的3D結構和編碼轉錄因子PDX1的轉錄，導致PDX1轉錄活性降低，從而導致胰腺發(fā)育和β細胞功能障礙；并且PLUTO和PDX1在2型糖尿病或葡萄糖耐量受損供體的胰島細胞中的表達均下調。上述研究是人類第1次將細胞特異性的lncRNA應用到人類β細胞轉錄過程中，并提出了通過作用于β細胞的分化及改善β細胞的功能等來預防及治療糖尿病[19]。

2.2lncRNA與脂質代謝異常過量脂質在白色脂肪組織中的積累可導致低度炎癥，并在肥胖個體中誘導胰島素抵抗[20]。因此，脂質代謝紊亂在胰島素抵抗和糖尿病的病理發(fā)展過程中起主要作用。HU等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細胞來源的泡沫細胞中，由氧化的低密度脂蛋白誘導的lncRNA DYNLRB2-2能夠促進ATP結合盒轉運蛋白A1(ATP-binding cassette protein，ATPCA1)介導的膽固醇流出，并通過G蛋白偶聯(lián)受體-119(G protein-coupled receptors-119，GPR119)/胰高血糖素樣肽1受體信號通路抑制炎癥過程；而且有研究發(fā)現(xiàn)，DYNLRB2-2對GPR119的上調導致了小鼠體內(nèi)脂質和血清炎性細胞因子水平的降低。總之，lncRNA DYNLRB2-2在調節(jié)體內(nèi)膽固醇平衡中起到了重要作用[21]。LI等[22]在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了肝特異性三酰甘油調節(jié)因子lncRNA-LSTR，該研究表明，lncRNA-LSTR的缺失促進了血清載脂蛋白ApoC2的表達和脂蛋白脂肪酶活性，并增強了血漿三酰甘油的清除，最終導致血漿三酰甘油水平明顯降低。LncRNA-LSTR可能成為脂質代謝紊亂新的治療靶點。

2.3lncRNA與糖尿病腎病糖尿病腎病是由糖尿病引起的腎小球毛細血管損傷的進行性微血管并發(fā)癥，其病理變化包括腎小球病變、腎小球膜細胞增殖和細胞外基質積累，以及自噬損傷和腎內(nèi)一氧化氮增加等。隨著糖尿病發(fā)病率的不斷升高，糖尿病腎病的發(fā)病率也在逐年增加[23]，而由此造成的腎衰竭目前占全部終末期腎病的近50%，因此，糖尿病腎病的早期發(fā)現(xiàn)及治療至關重要。ALVAREZ等[24]研究發(fā)現(xiàn)，漿細胞移植變異體易位1是一種lncRNA，其可通過增加腎小球系膜細胞中纖溶酶原激活物抑制劑1和轉化生長因子的表達，增強腎小球中細胞外基質以及纖連蛋白1的累積。該研究結果對糖尿病腎病的復雜發(fā)病機制提出了新見解，并為糖尿病腎病的新型生物標志物的產(chǎn)生提供了幫助。此外，有研究表明，β細胞的核因子κ輕鏈增強劑核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)在糖尿病腎病的發(fā)展過程中起重要作用?；罨腘F-κB進入細胞核，激活促炎基因和細胞因子如單核細胞趨化蛋白-1、白細胞介素-6，引起腎細胞凋亡[25]。NF-κB也可通過激活細胞黏附分子如細胞間黏附分子、血管細胞黏附分子導致腎小球系膜細胞纖維化[26]。同時，YI等[27]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 中的Gm4419可以通過與NF-κB的亞基p50直接相互作用激活NF-κB通路。Gm4419的敲除可明顯抑制促炎細胞因子的表達和腎纖維化生物標志物的產(chǎn)生；而在高血糖條件下，Gm4419的過表達可促進腎小球系膜細胞的炎癥、纖維化和細胞增殖等。進一步研究發(fā)現(xiàn)，p50可與小鼠腎小球系膜細胞中含有熱蛋白結構域的甘氨酸結合及寡聚結構域樣受體3炎性因子(NACHT，LRR and PYD domain-containing protein 3，NLRP3)炎癥小體相互作用。上述研究結果表明，lncRNA-Gm4419可能通過NF-κB/NLRP3炎癥信號通路參與高糖條件下腎小球系膜細胞的炎癥、纖維化和增殖等過程，這對糖尿病腎病的進展過程提供了新見解，對糖尿病腎病的治療提供了新思路。

蛋白尿是糖尿病腎病的主要臨床特征之一，降低蛋白尿是目前臨床改善糖尿病腎病預后的主要治療靶標。糖尿病蛋白尿的產(chǎn)生主要是由于腎小球濾過屏障受損，而足細胞是維持腎小球濾過屏障完整性最關鍵的部分，因此，足細胞的損傷是糖尿病腎病的病因之一。LONG等[28]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-?；撬嵘险{基因(taurine upregulated gene，Tug1)可通過與過氧化物酶增殖活化受體協(xié)同刺激因子-1α直接作用調節(jié)糖尿病環(huán)境中足細胞的線粒體生物能量表達，加快或減慢足細胞的凋亡速度，提示Tug1或將成為糖尿病腎病治療的新靶點。

2.4LncRNA與糖尿病相關血管并發(fā)癥許多糖尿病并發(fā)癥與微血管或大血管損傷有關，這些損傷可導致糖尿病性神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、腎病、心血管和外周血管疾病。盡管與糖尿病血管并發(fā)癥直接相關的lncRNA很少，但有研究證實，一些與糖尿病相關的lncRNA可以獨立調節(jié)血管生成。例如，MICHALIK等[29]研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1是與糖尿病相關的lncRNA，可在內(nèi)皮細胞表達并調節(jié)促血管生成反應。此外，BELL等[30]研究發(fā)現(xiàn)，SENCR是一種與細胞遷移、分化相關的lncRNA，可在穩(wěn)定血管平滑肌細胞收縮表型及抑制血管平滑肌細胞遷移過程中發(fā)揮作用。目前，lncRNA在糖尿病相關血管并發(fā)癥上的研究較局限，還需進行更多更深入的研究。

3 展望

目前，越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，但大多數(shù)lncRNA的功能和作用機制尚不清楚，糖尿病相關lncRNA的研究尚處于初期階段。隨著研究的深入，lncRNA有望成為糖尿病及其并發(fā)癥的新的診斷標志物及治療靶點。