袁 洋，魏雨菲，高穩(wěn)穩(wěn)，范慶玲，于海川

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院 河南省分子診斷與醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 新鄉(xiāng) 453003)

肺癌是發(fā)病率和致死率均高的惡性腫瘤[1]。肺癌患者就診時(shí)往往已屬晚期，盡管有手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療等綜合治療手段，但其預(yù)后極差，5 a生存率僅約2%[2-5]。近年來，隨著程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)、程序性細(xì)胞死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)等免疫檢查點(diǎn)分子的發(fā)現(xiàn)，使腫瘤的免疫療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并取得了良好的效果，達(dá)到了預(yù)期目標(biāo)，開啟了腫瘤免疫治療的新篇章[4]。PD-1是一種免疫抑制性受體，主要表達(dá)于活化的細(xì)胞表面如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，其配體有2種：PD-L1和PD-L2[5-6]。PD-L1廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、造血細(xì)胞和上皮細(xì)胞，PD-L2則表達(dá)于樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[7]。當(dāng)PD-1與PD-L1、PD-L2結(jié)合后會(huì)傳遞免疫抑制信號(hào)而抑制T淋巴細(xì)胞的活化，造成T淋巴細(xì)胞無法吞噬腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[7]。Nivolumab是第1個(gè)人源化抗PD-1的單克隆抗體，與PD-1結(jié)合后可以激活免疫細(xì)胞，干擾PD-L1、PD-L2與PD-1的相互作用，增強(qiáng)宿主的抗腫瘤反應(yīng)[8-9]。本文對(duì)近年來PD-1抑制劑nivolumab治療肺癌的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療是通過主動(dòng)或被動(dòng)方式使機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫應(yīng)答，恢復(fù)和增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)活性，使其充分發(fā)揮抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的功能[10]。腫瘤免疫治療被稱為繼手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療后的第4種療法，具有較高的安全性和更好的療效，是目前腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。腫瘤免疫治療的目的是增強(qiáng)組織適應(yīng)性免疫反應(yīng)的特異性和長(zhǎng)期記憶，以提高或恢復(fù)免疫系統(tǒng)功能，通過克服腫瘤免疫逃逸機(jī)制和抑制免疫反應(yīng)，追蹤并破壞腫瘤細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)腫瘤的持久消退和可能性治愈[11-13]。

腫瘤免疫治療主要包括腫瘤疫苗、過繼性細(xì)胞治療、免疫檢查點(diǎn)阻斷等。腫瘤疫苗的原理是將基于腫瘤突變而產(chǎn)生的抗原導(dǎo)入患者體內(nèi)，激活機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，逆轉(zhuǎn)腫瘤所造成的機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，由此預(yù)防腫瘤的發(fā)生，并及時(shí)清除腫瘤細(xì)胞。腫瘤疫苗是近年來腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)之一，根據(jù)其來源可分為腫瘤細(xì)胞疫苗、多肽疫苗及核酸疫苗等。過繼性細(xì)胞治療是高度個(gè)體化的治療方法，其是從患者體內(nèi)分離出免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行誘導(dǎo)、分化、改造、擴(kuò)增和功能鑒定，然后輸回患者體內(nèi)，從而直接或通過激活機(jī)體的免疫應(yīng)答來殺傷腫瘤細(xì)胞。過繼性細(xì)胞治療主要包括非特異性免疫療法和特異性免疫療法。非特異性免疫療法包括淋巴因子激活殺傷細(xì)胞療法和細(xì)胞因子介導(dǎo)殺傷細(xì)胞療法；特異性免疫療法包括腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)、T淋巴細(xì)胞受體及嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞免疫療法等。免疫檢查點(diǎn)是通過配體和受體的相互作用在腫瘤的免疫信號(hào)通路中調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答來維持自身的免疫耐受，同時(shí)還參與腫瘤的免疫逃逸過程。免疫檢查點(diǎn)阻斷的基本原理是采用共抑制信息分子(或配體)的單克隆抗體來阻斷信號(hào)通路，激活處于抑制狀態(tài)的T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。目前，臨床最常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有CTLA-4類抑制劑和PD-1/PD-L1類抑制劑，其在包括肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的臨床治療研究中已取得顯著成果。

2 PD-1及其配體在腫瘤發(fā)展中的作用

2.1PD-1PD-1(CD279)是通過消減雜交技術(shù)在凋亡的T淋巴細(xì)胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)的一種免疫共抑制分子，它是由268個(gè)氨基酸組成的Ⅰ型跨膜蛋白，是CD28家族成員之一[13]。人的PD-1基因存在于2q37.3染色體，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，全長(zhǎng)9.6 kb，其上游包含663 bp的啟動(dòng)子。PD-1在結(jié)構(gòu)上主要由胞外免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)V樣結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜區(qū)及胞質(zhì)區(qū)3部分組成，有4個(gè)重要的N連接糖基化位點(diǎn)，該結(jié)構(gòu)可能與誘導(dǎo)負(fù)性免疫應(yīng)答相關(guān)，胞質(zhì)區(qū)保留有免疫受體酪氨酸依賴抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs，ITIM)及免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)化基序，這些基序可與磷酸化酶結(jié)合引起PD-1介導(dǎo)的免疫抑制[14]。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1不僅表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及單核細(xì)胞等，還可表達(dá)于一些腫瘤細(xì)胞[5]。

2.2PD-L1和PD-L2PD-1主要有2個(gè)配體：PD-L1(B7-H1、CD274)和PD-L2(B7-DC、CD273)。PD-L1作為B7超家族的成員，是PD-1的主要配體，位于9q24染色體，長(zhǎng)42 kb，PD-L1基因編碼290個(gè)氨基酸，胞外區(qū)各存在1個(gè)IgV及IgC結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)區(qū)有蛋白激酶C磷酸化的位點(diǎn)，胞內(nèi)區(qū)與PD-1有6%的同源性，提示其可能有信號(hào)傳輸功能。PD-L1除了在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤組織中有較高的表達(dá)外，還廣泛表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等腫瘤相關(guān)抗原提呈細(xì)胞及多種間質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和心臟、肝臟、胎盤組織等[7]。PD-L1能發(fā)揮共刺激性與共抑制性雙重功能。有研究認(rèn)為，PD-L1與PD-1結(jié)合主要介導(dǎo)免疫抑制，其共刺激功能的發(fā)揮是由于PD-1和T淋巴細(xì)胞受體聚集與配體PD-L1結(jié)合后再短暫結(jié)合含Src同源區(qū)2蛋白酪氨酸磷酸酶2(src-homology domain 2 containing protein-tyrosine phosphatase-2，SHP2)生成共刺激微簇，誘導(dǎo)近端T淋巴細(xì)胞受體信號(hào)分子去磷酸化，從而抑制T淋巴細(xì)胞的激活[15]。

PD-L2與PD-L1具有很高的相似性，其在體內(nèi)的分布及表達(dá)相對(duì)比較局限，主要在活化的巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞表面進(jìn)行選擇性表達(dá)，在胰腺及肝臟等組織中也可見較高的表達(dá)[16]。與PD-L1類似，PD-L2與PD-1結(jié)合也可以傳遞抑制性信號(hào)。研究發(fā)現(xiàn)，PD-L2在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)相對(duì)較少，且其存在潛在的共刺激分子受體即排斥導(dǎo)向分子b(Repulsive guidance molecules b，RGMb)，提示其抑制機(jī)體抗腫瘤免疫的作用較小[17]。

2.3PD-1/PD-L1信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生PD-1/PD-L1信號(hào)通路與多種疾病的發(fā)生相關(guān)。生理狀態(tài)下，該通路能夠保持自身組織抗原的免疫耐受性，也能夠防止過度免疫反應(yīng)，避免自身組織器官的損害，從而維持人體的免疫平衡狀態(tài)[14]。PD-1/PD-L1信號(hào)通路主要在腫瘤發(fā)生過程中參與免疫逃逸。機(jī)體處于腫瘤微環(huán)境時(shí)，T淋巴細(xì)胞被激活而高表達(dá)PD-1，腫瘤細(xì)胞則高表達(dá)PD-L1，從而使PD-1/PD-L1信號(hào)通路在腫瘤微環(huán)境中處于持續(xù)激活狀態(tài)，此時(shí)細(xì)胞內(nèi)磷酸化的ITIM會(huì)通過招募SHP2磷酸酶類分子，激活Ras和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路，抑制下游T淋巴細(xì)胞的活化，包括抑制T淋巴細(xì)胞增殖和相關(guān)細(xì)胞因子生成，使得T淋巴細(xì)胞功能被抑制，轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性信號(hào)，而腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1可作為受體向腫瘤細(xì)胞內(nèi)傳遞負(fù)性信號(hào)，促使腫瘤細(xì)胞抵抗免疫效應(yīng)，從而發(fā)生腫瘤免疫逃逸[15，18]。腫瘤組織微環(huán)境中的主要效應(yīng)細(xì)胞TIL表面高表達(dá)PD-1，腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1可與TIL表面的PD-1結(jié)合，從而影響TIL的活化并誘導(dǎo)其凋亡[19-20]。PD-L1還可以抑制TIL釋放相關(guān)炎性介質(zhì)，顯著抑制TIL的免疫殺傷活性，促進(jìn)腫瘤發(fā)生免疫逃逸[13，17]。有研究證明，癌細(xì)胞表面的PD-L1能夠與活化的腫瘤抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，激活并傳遞抗Fas系統(tǒng)的凋亡信號(hào)，誘導(dǎo)特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞凋亡，降低其殺傷力，同時(shí)影響樹突狀細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞等的分化、發(fā)育及功能成熟，使得腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤發(fā)展[21-22]。通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以有效地激活處于免疫抑制狀態(tài)的T淋巴細(xì)胞，阻斷腫瘤發(fā)生免疫逃逸，有效抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。目前，應(yīng)用于臨床研究的PD-1/PD-L1免疫抑制劑抗體，如IgG4類抗PD-1單抗nivolumab主要用于治療不可切除或者晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、晚期難治性肺鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌及經(jīng)典霍奇金淋巴瘤；人源化PD-1單抗lambrolizumab和高度選擇性拮抗PD-1的人源化IgG4-κ同型抗體keytruda主要用于治療黑色素瘤；高度特異性的人源化單克隆IgG4類抗PD-1抗體pembrolizumab主要用于治療不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、晚期黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部癌、非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma，NSCLC)和胃癌。以PD-L1蛋白為靶點(diǎn)的人源化IgG單抗atezolizumab(MPDL3280A)主要用于NSCLC和尿路上皮膀胱癌的二線治療及腎細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、難治性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究。

3 Nivolumab

Nivolumab是一種抑制PD-1受體的人源化IgG4型單克隆抗體，表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及某些腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞。Nivolumab與PD-1結(jié)合可阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2的相互作用，激活PD-1/PD-L1信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，改變腫瘤微環(huán)境，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性及相關(guān)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。在結(jié)構(gòu)上，nivolumab主要通過重鏈結(jié)合PD-1和輕鏈的空間位阻效應(yīng)來阻斷PD-1與PD-L1的相互作用；其結(jié)合PD-1分子后能夠產(chǎn)生空間位阻，從而阻止PD-L1進(jìn)一步結(jié)合PD-1分子，阻斷PD-1與PD-L1的相互作用[23]。目前，nivolumab已應(yīng)用于黑色素瘤、肺癌以及腎細(xì)胞癌等多種腫瘤的臨床治療，效果明顯優(yōu)于以往的化學(xué)治療和放射治療。

4 Nivolumab在肺癌中的應(yīng)用

4.1Nivolumab在NSCLC治療中的應(yīng)用肺癌是世界上癌癥死亡的主要原因之一，患者確診時(shí)通常已屬晚期[24]。NSCLC約占肺癌的85%，包括鱗狀細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞癌2種組織學(xué)亞型，分別約占NSCLC的30%和70%[25]。GETTINGER等[26]在NSCLC Ⅰ期劑量擴(kuò)展隊(duì)列研究中對(duì)296例晚期NSCLC患者進(jìn)行了各項(xiàng)評(píng)估，結(jié)果顯示，經(jīng)nivolumab治療的NSCLC患者的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為17.1%，1、2、3 a生存率分別為42.0%、24.0%、18.0%，中位總生存期(overall survival，OS)為9.9個(gè)月，鱗狀細(xì)胞癌與非鱗狀細(xì)胞癌患者的ORR分別為33.0%和12.0%，但2組患者中位OS均為9.9個(gè)月，該研究將3 mg·kg-1定為后續(xù)研究的標(biāo)準(zhǔn)劑量，首次提出腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)可能與ORR相關(guān)；經(jīng)過3 a隨訪，參與該研究的鱗狀細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞癌患者的OS率均為18.0%，與后期LIM等[27]和ZAGO等[28]研究結(jié)果相似；5 a隨訪，患者的總生存率約為16.0%，鱗狀細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞癌患者的總生存率無差別，并發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)陽性的患者經(jīng)nivolumab治療后能獲得較多的生存益處[29]。1項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床研究(CheckMate 063)納入了117例至少接受過二線化學(xué)治療的晚期肺鱗狀細(xì)胞癌患者，經(jīng)nivolumab治療后，評(píng)估結(jié)果基本與Ⅰ期相似，患者的ORR為14.5%，中位反應(yīng)時(shí)間為3.3個(gè)月，疾病穩(wěn)定的中位持續(xù)時(shí)間為6.0個(gè)月，無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為1.9個(gè)月，6個(gè)月和1 a無進(jìn)展生存率分別為25.9%和20.0%，OS為8.2個(gè)月。并發(fā)現(xiàn) PD-L1陽性表達(dá)患者的ORR較高，但由于樣本量小，可信區(qū)間較寬，結(jié)果有待考究[30]。LENA等[31]對(duì)參與CheckMate 063試驗(yàn)研究的117例NSCLC患者進(jìn)行2 a的隨訪，患者的中位OS為8.1個(gè)月，ORR為15.0%，證明nivolumab在晚期肺鱗狀細(xì)胞癌治療中安全有效。Ⅲ期肺鱗狀細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)研究(CheckMate 017)納入了272例患者，對(duì)比nivolumab與docetaxel對(duì)難治性肺鱗狀細(xì)胞癌患者的療效，結(jié)果顯示，nivolumab組患者的治療效果明顯優(yōu)于docetaxel組，OS分別為9.2、6.5個(gè)月，PFS分別為3.5、2.8個(gè)月，ORR分別為20.0%和9.0%，但PD-L1表達(dá)與患者治療效果和預(yù)后并無顯著相關(guān)性[32]。同時(shí)，Ⅲ期CheckMate 057研究納入了582例經(jīng)含鉑雙藥化學(xué)治療失敗的非鱗狀細(xì)胞癌患者，評(píng)估nivolumab和docetaxel的治療效果，發(fā)現(xiàn)nivolumab組患者的PFS和ORR均優(yōu)于docetaxel組，并發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)能夠明顯預(yù)測(cè)nivolumab的治療效果[33]?；趎ivolumab在NSCLC二線治療中優(yōu)于docetaxel的效果，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)nivolumab用于含鉑雙藥聯(lián)合化學(xué)治療失敗的肺鱗狀細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞癌的二線治療。VOKES等[33]對(duì)參與CheckMate 017和CheckMate 057試驗(yàn)研究的NSCLC患者進(jìn)行了3 a隨訪，發(fā)現(xiàn)nivolumab對(duì)晚期NSCLC患者的治療效果仍優(yōu)于docetaxel，總生存率分別為17.0%和8.0%，nivolumab對(duì)NSCLC肝轉(zhuǎn)移患者的治療效果也優(yōu)于docetaxel，且患者耐受良好，安全有效。Nivolumab作為晚期NSCLC一線治療的Ⅰ期研究中對(duì)52例NSCLC患者進(jìn)行了療效評(píng)估，結(jié)果顯示，患者ORR為23.0%，中位PFS為3.6個(gè)月，中位OS為19.4個(gè)月，證明nivolumab可作為晚期NSCLC的一線治療藥物[34]。CheckMate 026研究對(duì)比了nivolumab和鉑類化學(xué)治療藥物用于NSCLC一線治療的效果，但該研究未達(dá)到改善PFS的主要研究終點(diǎn)[35]。CheckMate 012試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，nivolumab聯(lián)合ipilimumab一線治療晚期NSCLC與nivolumab單藥治療相比，患者的PFS延長(zhǎng)了1倍[36]。Ⅲ期CheckMate 227臨床研究進(jìn)一步評(píng)估了nivolumab聯(lián)合ipilimumab作為晚期NSCLC一線治療的有效性和安全性，結(jié)果基本與CheckMate 012一致，并發(fā)現(xiàn)高腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)患者的PFS延長(zhǎng)，認(rèn)為TMB可以作為一種重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)標(biāo)志物，鑒別能夠從nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療中獲益的一線NSCLC患者群體[37]。最近研究發(fā)現(xiàn)，與其他化學(xué)治療藥物比較，nivolumab治療的老年NSCLC患者(年齡≥65歲)的OS和PFS均延長(zhǎng)，但75歲以上的患者由于免疫功能減退，總生存率并未顯著升高[38]。

近年來，免疫療法已經(jīng)成為晚期NSCLC的有效治療方法，雖然NSCLC患者在接受治療過程中疾病進(jìn)展緩慢，但仍會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的中位OS約為12個(gè)月，5 a生存率僅為1%，亟需新的治療方法[39]。原發(fā)腫瘤可以作為抗原的來源，用于腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增和活化以及對(duì)微轉(zhuǎn)移酶的系統(tǒng)監(jiān)視，因此，新輔助免疫療法已成為新的研究熱點(diǎn)，也為研究PD-1在原發(fā)性腫瘤微環(huán)境和外周血中被阻滯提供了機(jī)會(huì)[40]。有研究顯示，CD8+T淋巴細(xì)胞水平較高的患者存活期延長(zhǎng)。新輔助佐劑抗PD-1/CD137導(dǎo)致在腫瘤被切除后，患者血液中腫瘤特異性CD8+T淋巴細(xì)胞仍會(huì)持續(xù)增多。如果腫瘤僅僅處于休眠狀態(tài)，那么長(zhǎng)期存活下來的T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞并不會(huì)減少，這表明，在新輔助免疫治療下，腫瘤細(xì)胞會(huì)被永久殺死[41]。Nivolumab新輔助免疫治療第2階段試驗(yàn)(NSCLCNCT02259621)的中期結(jié)果良好，患者手術(shù)前2周注射nivolumab不會(huì)延遲手術(shù)且耐受良好，安全有效，經(jīng)過12個(gè)月的隨訪僅有10%的患者術(shù)后復(fù)發(fā)[40]。目前，這項(xiàng)研究不斷擴(kuò)大，除了nivolumab新輔助免疫治療研究外，nivolumab聯(lián)合ipilimumab在新輔助治療中的應(yīng)用也在開展，結(jié)果令人期待。

4.2Nivolumab在小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)治療中的應(yīng)用對(duì)化學(xué)治療、放射治療十分敏感的惡性SCLC約占14%，其倍增時(shí)間短，易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等[42]。Ⅰ/Ⅱ期 CheckMate 032試驗(yàn)評(píng)估了nivolumab單抗及其聯(lián)合ipilimumab治療復(fù)發(fā)性SCLC的療效和安全性，該試驗(yàn)納入了216例一線鉑類化學(xué)藥物治療失敗的患者，隨機(jī)分為3組，分別給予nivolumab單抗3 mg·kg-1、nivolumab 1 mg·kg-1+ipilimumab 3 mg·kg-1、nivolumab 3 mg·kg-1+ipilimumab 1 mg·kg-1進(jìn)行治療，研究表明，nivolumab與ipilimumab聯(lián)合治療可以獲得良好的效果，3組患者的ORR分別為10.0%、23.0%、19.0%，中位PFS分別為1.4、2.6、1.4個(gè)月，中位OS分別為4.4、7.7、6.0個(gè)月，患者1 a總生存率分別為33.0%、43.0%、35.0%[43]。CheckMate 032試驗(yàn)的后續(xù)研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療和單藥治療患者的ORR分別為22.0%和11.0%，進(jìn)一步證實(shí)了nivolumab與ipilimumab聯(lián)合治療方案的優(yōu)勢(shì)，總體安全和風(fēng)險(xiǎn)基本持平，使患者耐受持久并延長(zhǎng)生存期[44]。因此，美國(guó)國(guó)家癌癥治療準(zhǔn)則委員會(huì)將nivolumab聯(lián)合ipilimumab作為二線治療復(fù)發(fā)SCLC的一個(gè)選擇。同時(shí)，CheckMate 451試驗(yàn)研究表明，nivolumab聯(lián)合ipilimumab可以用于有限階段和廣泛階段SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療后的維持治療[45]。Ⅲ期CheckMate 331試驗(yàn)比較了nivolumab與拓?fù)涮婵祷虬比岜刃菍?duì)一線治療失敗的SCLC患者的治療效果，結(jié)果尚未公開。

4.3預(yù)測(cè)nivolumab治療效果的生物標(biāo)志物Nivolumab用于肺癌的臨床研究中，其無論是一線還是二、三線治療、單用或聯(lián)合治療均取得了一系列的成果，為了能夠合理選擇獲益人群，尋找預(yù)測(cè)PD-1受體抑制劑治療效果的生物標(biāo)志物的研究也在持續(xù)展開。PD-L1是目前作為預(yù)測(cè)PD-1受體抑制劑治療效果的生物標(biāo)志物，表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞表面，是一種動(dòng)態(tài)的生物標(biāo)志物[4]。多數(shù)研究表明，PD-L1表達(dá)與nivolumab的治療效果有關(guān)，也有研究表明，無論P(yáng)D-L1陽性表達(dá)還是陰性表達(dá)，nivolumab均有一定的療效[29-32]。隨著PD-L1檢測(cè)狀態(tài)的成熟和標(biāo)準(zhǔn)化，PD-L1作為單一的生物預(yù)測(cè)標(biāo)志物表現(xiàn)出缺陷[46]。TMB是一種新型的、獨(dú)立的生物標(biāo)志物，參與多種腫瘤的免疫治療，其中包括肺癌。HELLMANN等[37]驗(yàn)證了CheckMate 227試驗(yàn)，該研究結(jié)果提示，TMB和PD-L1均表達(dá)的晚期NSCLC患者，選擇nivolumab+ipilimumab作為一線治療，將會(huì)獲得生存益處。TMB與PD-L1的表達(dá)相結(jié)合可作為獨(dú)立的生物標(biāo)志物存在，預(yù)測(cè)獲益人群。除此之外，PD-L1低表達(dá)的患者對(duì)nivolumab的部分響應(yīng)可能與B淋巴細(xì)胞和IgG顯著積累有關(guān)，但尚需要大樣本研究來驗(yàn)證[47]。BOUTSIKOU等[48]研究發(fā)現(xiàn)，血清細(xì)胞因子水平如腫瘤壞死因子-α、干擾素γ及白細(xì)胞介素等可提供預(yù)后信息，可作為晚期NSCLC患者對(duì)PD-1受體抑制劑選擇的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。生物標(biāo)志物的研究發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)榕R床醫(yī)生快速選擇合理的用藥方案和獲益人群提供幫助，為進(jìn)一步闡明藥物療效與PD-LI表達(dá)的關(guān)系提供基礎(chǔ)。

5 展望

免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠誘導(dǎo)持久的腫瘤控制，免疫抑制劑抗體的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了腫瘤免疫學(xué)治療的發(fā)展，并表明調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答是治療腫瘤的關(guān)鍵策略。PD-1和CTLA-4可以“檢查”免疫檢查點(diǎn)的不同部分：CTLA-4從根本上調(diào)節(jié)最初的T淋巴細(xì)胞活化，而PD-1主要調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)應(yīng)答位點(diǎn)的免疫攻擊?？筆D-1治療和現(xiàn)有的腫瘤療法例如化學(xué)療法、腫瘤疫苗接種、腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞克隆體外擴(kuò)增、細(xì)胞因子等結(jié)合，可為腫瘤患者提供了新的希望。然而，已知的PD-1抗體也有一定的不良反應(yīng)，主要包括Ⅰ型糖尿病、皮疹、重癥肌無力、腸炎等，仍不容忽視。目前，用于預(yù)測(cè)特定類型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果的生物標(biāo)志物處于緊張地研究中，為更清楚地了解這些免疫檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用以及闡明T淋巴細(xì)胞功能障礙的機(jī)制提供基礎(chǔ)，也將會(huì)揭示腫瘤新療法的未來發(fā)展方向。

PD-1/PD-L1通路的免疫治療在不同類型的腫瘤以及不同個(gè)體間的療效存在差異，而且可能會(huì)造成除腫瘤以外的免疫損傷。腫瘤疫苗的開發(fā)在一定程度上帶來了益處，但是反過來又增加了患癌的風(fēng)險(xiǎn)。抑制機(jī)體的固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答將是提高抗癌免疫力的良好方法。但是，由于腫瘤免疫機(jī)制復(fù)雜，PD-1/PD-L1靶向治療可提高腫瘤患者生存率的機(jī)制尚未完全闡明，許多問題仍待解決。

PD-1受體抑制劑nivolumab無論是作為一線或二、三線，單藥或聯(lián)合用藥，在NSCLC治療中均取得了良好的效果，在晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC中的試驗(yàn)結(jié)果也令人振奮。對(duì)于年齡>75歲的NSCLC患者，由于免疫功能衰退，nivolumab治療并未延長(zhǎng)患者的生存期，需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步觀察。對(duì)于復(fù)發(fā)率高且預(yù)后極差的SCLC患者，nivolumab主要與其他藥物聯(lián)合作為二線治療，為SCLC患者帶來了新的希望。為了能夠幫助臨床醫(yī)生快速合理地選擇用藥方案和獲益人群，用于預(yù)測(cè)nivolumab治療效果的生物標(biāo)志物的研究也在不斷推進(jìn)。對(duì)于PD-1受體抑制劑藥物治療肺癌來說，nivolumab治療所伴隨的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。即便如此，nivolumab用于肺癌的臨床應(yīng)用研究仍存在著諸多問題，如PD-L1表達(dá)與nivolumab治療效果的關(guān)系及作用機(jī)制、探索最優(yōu)的治療方案、確定免疫治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等。但是，隨著研究的深入，相信這些問題將會(huì)逐步得到解答，從而更加及時(shí)、有效、合理地選擇nivolumab治療方案，提高不同類型和不同時(shí)期的肺癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。