程江明，柴虎林

1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014010；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古包頭 014010

隨著經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、生存環(huán)境變差、生活方式及膳食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變等，甲狀腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)越來越高，已經(jīng)變成增長(zhǎng)速率最快的惡性腫瘤之一。甲狀腺癌臨床表現(xiàn)變化多樣且不典型，早期多不明顯，晚期多有嚴(yán)重的侵犯、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等不良的預(yù)后。甲狀腺癌已嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，危害了人類的身心健康。隨著分子生物學(xué)和相應(yīng)的新興技術(shù)的快速蓬勃發(fā)展，在分子水平上研究甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制已成為熱點(diǎn)，而尋找具有特異性的生物學(xué)分子更是該熱點(diǎn)的一個(gè)重要方向。

1 甲狀腺癌的流行病學(xué)調(diào)查

近幾十年來，在大多數(shù)的發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)中，甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率均有一定程度的增高。自上個(gè)世紀(jì)90年代以來，在女性惡性腫瘤中，甲狀腺癌已成為增長(zhǎng)速度最快的癌癥，而其他腫瘤如肺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌的發(fā)病率卻在下降。在內(nèi)分泌及頭頸部腫瘤中，甲狀腺癌依舊是最多見的。在過去的幾十年里，甲狀腺癌發(fā)病率在美國(guó)也在逐年上升，從1974—1977年的4.56/10萬上升到2010—2013年的14.42/10萬，平均每年增加3.6%[1]。Shi等[2]的文章指出,從2000—2009年，甲狀腺癌的發(fā)病率迅速增加，整體每年約有8%的增長(zhǎng)速度。

中國(guó)地區(qū)甲狀腺癌也不除外，其發(fā)病率也越來越高，據(jù)中國(guó)腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示[3-4]，2012年甲狀腺癌在全國(guó)范圍內(nèi)新發(fā)病例數(shù)約為11.9萬，發(fā)病率為8.76/10萬，在女性患者中，甲狀腺癌的發(fā)病率為13.58/10萬，到2013年，全國(guó)新發(fā)病例約為14.43萬，發(fā)病率為10.58/10萬，在女性患者中的發(fā)病率上升至16.32/10萬，已排進(jìn)女性惡性腫瘤的前五位。

全球范圍內(nèi)甲狀腺癌發(fā)病人數(shù)逐年增加的原因可能是多因素的[5]，最有可能是由于更敏感的診斷方法和其發(fā)病率真實(shí)升高而導(dǎo)致的，增加人口暴露于輻射和其他尚未被確認(rèn)的致癌物被認(rèn)為是甲狀腺癌發(fā)病的可能后果,而提高的檢出率無疑代表了甲狀腺癌發(fā)病率上升的另一部分原因。

2 KAI1基因與甲狀腺癌

2.1 KAI1基因和表達(dá)蛋白的功能

KAI1/CD82基因在1995年被Dong等[6]首次被報(bào)道出來的，位于人體第11號(hào)染色體短臂的11.2區(qū)。它編碼的蛋白是trans膜-4超級(jí)家族成員的產(chǎn)物,是腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制因子。研究表明，它與腫瘤進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，在某些腫瘤中是一個(gè)良好的預(yù)后因子。KAI1/CD82蛋白作為跨4超級(jí)家族之一，受多種機(jī)制調(diào)控。腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤向周圍組織侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是一個(gè)極其復(fù)雜的過程。有研究表明，在腫瘤向周圍組織侵襲并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過程中，TM4SF在其中都起到非常重要的作用。在這一過程中，TM4SF還常和其他trans膜-4超級(jí)家族成員以及整合素結(jié)合形成復(fù)合體，從而影響細(xì)胞的遷移能力[7]。

關(guān)于KAI1/CD82的研究，特別是其在調(diào)控機(jī)制方面的研究越來越受到關(guān)注。 目前的研究認(rèn)為這可能與KAI1/CD82基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和翻譯調(diào)控有關(guān)。但關(guān)于其抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制還不完全清楚。還需要更多的關(guān)于KAI1表達(dá)水平及調(diào)控機(jī)制方面的研究，才有望進(jìn)一步闡明其作用機(jī)制。

2.2 KAI1的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制作用與甲狀腺癌的關(guān)系

KAI1/CD82在人體許多惡性腫瘤中都有過相應(yīng)報(bào)道，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、口腔癌等，認(rèn)為其在這些惡性腫瘤的發(fā)病及病程進(jìn)展中發(fā)揮相當(dāng)重要的作用。在國(guó)內(nèi)外，KAI1/CD82已被應(yīng)用于甲狀腺癌中的研究。

Ito等[8]研究了141例甲狀腺腫瘤標(biāo)本中KAI1的表達(dá)。其中包括24例未分化癌，75例乳頭狀癌，25例濾泡狀癌和17例甲狀腺腺瘤。在64.0%的乳頭狀癌病例中發(fā)現(xiàn)了KAI1的高表達(dá)，其表達(dá)明顯高于濾泡狀癌組。在甲狀腺乳頭狀癌向膜外侵襲的病例，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分化較差的病變中，KAI1的表達(dá)降低。此外，在未分化癌中，KAI1的表達(dá)較乳頭狀癌來說明顯降低。田忠成等[9]的結(jié)果顯示，除甲狀腺乳頭狀癌外，KAI1在其余甲狀腺癌組織中的水平較正常甲狀腺組織中明顯降低，并隨惡性程度增強(qiáng)而降低。但也有部分研究結(jié)果與之相反。王曉明等[10]研究認(rèn)為相對(duì)于甲狀腺腺瘤及正常甲狀腺組織中，在甲狀腺乳頭狀癌中KAI1蛋白的表達(dá)明顯升高。

Xu等[11]采用逆轉(zhuǎn)錄PCR和免疫組化法分析了良性甲狀腺腫(n=12)和75例原發(fā)性甲狀腺癌組織標(biāo)本(PTC:33,FTC:24,UTC:18)，其中36例為非轉(zhuǎn)移原發(fā)腫瘤，39例為轉(zhuǎn)移瘤(局部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。所有良性甲狀腺腫大組織均表現(xiàn)為CD82表達(dá)。與良性甲狀腺腫組相比(P<0.001)，癌組織中CD82 mRNA和蛋白水平顯著下降，。與非轉(zhuǎn)移瘤相比，在轉(zhuǎn)移瘤組織中觀察到類似的下調(diào)(P<0.05)。CD82表達(dá)與分化型甲狀腺腫瘤的pTNM狀態(tài)及分化甲狀腺腫瘤的病理階段相關(guān)。這一結(jié)果支持了一種假說，即對(duì)CD82表達(dá)下調(diào)可能反映了甲狀腺癌細(xì)胞的體內(nèi)轉(zhuǎn)移潛能的增加。CD82可作為甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的預(yù)后標(biāo)志。

在甲狀腺癌中，國(guó)內(nèi)外關(guān)于KAI1的大分部研究結(jié)果認(rèn)為，相對(duì)于良性病變,KAI1在甲狀腺癌細(xì)胞中的表達(dá)下降，并隨惡性程度的增強(qiáng)而降低，相對(duì)于非轉(zhuǎn)移組來說，轉(zhuǎn)移組中KAI1的表達(dá)下降，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，認(rèn)為可將KAI1作為一項(xiàng)重要的檢測(cè)指標(biāo)，用來指導(dǎo)甲狀腺癌患者的診治并評(píng)估其預(yù)后。同時(shí)可能作為一個(gè)治療靶點(diǎn)，為甲狀腺癌的基因治療提供一個(gè)新的思路。

3 Ki-67抗原和甲狀腺癌

3.1 Ki-67抗原

Ki-67抗原是1983年Gerdes等人[12]在德國(guó)首次發(fā)現(xiàn)的，被認(rèn)為是最具代表性反應(yīng)細(xì)胞增殖的核抗原，是判斷細(xì)胞增殖的標(biāo)記物之一。Ki-67抗原定位于10號(hào)染色體。Ki-67與核糖體 RNA轉(zhuǎn)錄相關(guān)，與細(xì)胞有絲分裂密切相關(guān)，在細(xì)胞周期G0和G1早期不表達(dá)，在有絲分裂的其他時(shí)期均有表達(dá)，主要表達(dá)于M期。它隨著細(xì)胞增殖周期的變化而變化，在細(xì)胞分裂后迅速降解，與細(xì)胞的增殖相關(guān)。Ki-67在細(xì)胞有絲分裂周期中起到關(guān)鍵作用，它決定細(xì)胞是否通過G1調(diào)定點(diǎn)，而邁入細(xì)胞分裂循環(huán)，或者邁入G0期，在細(xì)胞的分裂周期中起至關(guān)重要作用。因此，可以認(rèn)為Ki-67的表達(dá)能很好的反應(yīng)細(xì)胞群的增殖情況，是細(xì)胞群的增殖指數(shù)的標(biāo)志，因而Ki-67已被廣泛應(yīng)用在各種臨床研究中。

3.2 Ki-67抗原在甲狀腺癌中的研究

研究表明，Ki-67在多種人體惡性腫瘤的發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中起重要作用[13-14]。研究表明，Ki-67在惡性腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)陽性率越高,其臨床療效及預(yù)后就越差.這一觀點(diǎn)在關(guān)于乳腺癌、淋巴瘤、前列腺癌等的研究中得到了證實(shí)。在國(guó)內(nèi)外,Ki-67也已被廣泛應(yīng)用于甲狀腺癌中的研究中。

蔣圣早等[15]采用免疫組化SP法研究了30例甲狀腺癌旁組織、40例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織和80例甲狀腺癌組織，并將甲狀腺癌進(jìn)行病理分期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于甲狀腺癌旁組織及結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織，Ki－67在甲狀腺癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯升高。另外發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌中Ki－67的表達(dá)與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，差異具有顯著性。

Kakudo等[16]文章強(qiáng)調(diào)所謂的高危甲狀腺癌是一組具有不同組織學(xué)特征的腫瘤，他們提出Ki-67標(biāo)記指數(shù)大于10%提示為很有可能發(fā)生惡化的風(fēng)險(xiǎn)，并認(rèn)為根據(jù)Ki-67的標(biāo)記指數(shù)將甲狀腺癌進(jìn)行分類在病人的臨床管理上有一定的意義，將甲狀腺癌分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)三類。在基于Ki-67標(biāo)記指數(shù)的甲狀腺癌中被認(rèn)為有中度風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)積極行甲狀腺全切術(shù)，同時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃后行I131治療。這說明Ki-67對(duì)甲狀腺癌人群的治療有一定的指導(dǎo)意義。

Ito等[17]的研究結(jié)果提示，Ki-67對(duì)患者的預(yù)后有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值,因此，Ki-67可被用來作為一個(gè)重要指標(biāo)用于患者的臨床管理中。作為細(xì)胞增殖的標(biāo)記物,Ki-67的研究前景非常很好。Pan等[18]的研究了Ki-67的表達(dá)在甲狀腺癌中的診斷和預(yù)后價(jià)值，結(jié)果表明Ki-67可能是中國(guó)人診斷甲狀腺癌的潛在因素。此外，薈萃分析表明，Ki-67可能對(duì)非中國(guó)甲狀腺癌患者的預(yù)后有影響。

盡管越來越多的證據(jù)表明Ki-67對(duì)甲狀腺癌的臨床進(jìn)展中起到十分重要的作用，同時(shí)對(duì)甲狀腺癌的預(yù)后有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。但是關(guān)于Ki-67在甲狀腺癌臨床進(jìn)展中的作用機(jī)制仍不十分清楚。隨著Ki-67廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的研究之中，尤其是對(duì)其在甲狀腺癌，特別是關(guān)于分子機(jī)制方面的深入研究，我們將有望對(duì)Ki-67在甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮怎樣的作用有更深入的了解，并且為甲狀腺癌的診斷、治療及評(píng)估預(yù)后提供新的思路。

4 小結(jié)

目前，國(guó)內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道了KAI1/CD82可能在甲狀腺癌的發(fā)病、病情進(jìn)展過程中起到十分重要作用，因此，有學(xué)者認(rèn)為可將KAI1作為一項(xiàng)重要的檢測(cè)指標(biāo)，用來指導(dǎo)甲狀腺癌的診治并評(píng)估其預(yù)后。而Ki-67作為判斷細(xì)胞增殖的標(biāo)記物之一，已被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的研究中?，F(xiàn)已有大量研究顯示了腫瘤細(xì)胞中Ki67的表達(dá)與疾病的臨床療效及預(yù)后呈正相關(guān)，這與其生物學(xué)行為一致。因此，同樣可認(rèn)為Ki-67可作為一個(gè)重要指標(biāo)用來指導(dǎo)甲狀腺癌的診治并評(píng)估其預(yù)后。雖然國(guó)內(nèi)外關(guān)于KAI1與Ki-67在甲狀腺癌中的研究均有報(bào)道，但是關(guān)于KAI1報(bào)道較少，且部分研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，有爭(zhēng)議，且關(guān)于兩者在甲狀腺癌中的具體機(jī)制沒有完全明了，同時(shí)，兩者相關(guān)性的研究未見報(bào)道，還需要進(jìn)一步深入研究。

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