王聰霞，范雅潔

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710004)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic disease, CAD)是冠狀動(dòng)脈慢性進(jìn)行性疾病，主要特征為斑塊形成以及斑塊侵蝕、破裂、血栓形成。一系列冠脈粥樣硬化發(fā)展可導(dǎo)致心肌缺血甚至心肌梗死。血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)。高血壓、吸煙、血脂異常、糖尿病和肥胖等，與血管內(nèi)皮損傷、動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展密切相關(guān)，是目前公認(rèn)的心血管死亡的主要危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期慢性暴露的心血管危險(xiǎn)因素或與之相關(guān)的有害循環(huán)刺激物，可以破壞血管內(nèi)皮系統(tǒng)，從而影響內(nèi)皮完整性，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，最終發(fā)生冠心病血管重構(gòu)。危險(xiǎn)因素的持續(xù)作用，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，表現(xiàn)出與一氧化氮(nitric oxide, NO)生物可利用度下降有關(guān)的血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)失調(diào)，出現(xiàn)血管收縮、氧化應(yīng)激、血栓形成、炎癥反應(yīng)等，激活下游信號(hào)通路，與動(dòng)脈粥樣硬化血管重塑有關(guān)的一系列分子、細(xì)胞、血管壁結(jié)構(gòu)改變，久之出現(xiàn)斑塊形成甚至其后遺癥，如心肌缺血、心肌梗死[1-2]。

血運(yùn)重建是恢復(fù)心肌再灌注的治療手段，對(duì)挽救心肌，預(yù)防遠(yuǎn)期心衰有重要意義[3]。冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)(coronary artery bypass surgery, CABG)是改善患者生存的擇期性心外科手術(shù)，目前采用心臟不停跳方式的微創(chuàng)CABG，并發(fā)癥減少，患者恢復(fù)快。但經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention, PCI)發(fā)展更為迅速，創(chuàng)傷小、安全有效且可用作急診手術(shù)，適應(yīng)證也較CABG更為廣泛。盡管PCI可使患者遠(yuǎn)期獲益，但其作為異物植入血管，也可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管重構(gòu)，出現(xiàn)支架后無(wú)復(fù)流，甚至遠(yuǎn)期支架內(nèi)狹窄或血栓形成，影響長(zhǎng)期預(yù)后[4-5]。因此，針對(duì)血管內(nèi)皮損傷機(jī)制的缺血前和缺血后治療策略是目前動(dòng)脈粥樣硬化臨床治療的主要研究方向之一[6]，冠脈支架技術(shù)也以維持PCI后內(nèi)皮系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)為基石而快速發(fā)展。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷

血管內(nèi)皮是一種活躍的旁分泌、內(nèi)分泌和自分泌器官，參與調(diào)節(jié)血管張力和維持血管穩(wěn)態(tài)。動(dòng)脈粥樣硬化形成的基本機(jī)制表明，血管內(nèi)皮損傷時(shí)出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙是血管內(nèi)皮生理學(xué)的有害改變，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵早期步驟，參與斑塊進(jìn)展和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[1]。冠脈內(nèi)皮功能障礙的特征是血管舒張劑的生物利用度降低，如NO、內(nèi)皮衍生超極化因子(endothelium-derived hyperpolarising factor, EDHF)或內(nèi)皮衍生收縮因子的增加，如內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)和血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)[2]。由此產(chǎn)生的不平衡導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，這是內(nèi)皮功能障礙的主要特征。除了內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損外，內(nèi)皮功能障礙還包括其他內(nèi)皮激活特定狀態(tài)，如促炎、增殖和促凝血等。因此，個(gè)體血管內(nèi)皮功能的狀態(tài)可反映動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)展的傾向，從而作為預(yù)測(cè)心血管預(yù)后的標(biāo)志[1-2,7]。目前常用一些炎癥指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)等[8]，及缺血指標(biāo)如缺血修飾性白蛋白等，反應(yīng)內(nèi)皮缺血、損傷狀態(tài)[1,9]。同時(shí)，微小RNA(microRNA, miRNA)也參與血管內(nèi)皮損傷，如內(nèi)皮中miRNA-126可促進(jìn)內(nèi)皮完整性及血管再生，miRNA-92a與細(xì)胞增殖遷移有關(guān)[10]。

其他心血管危險(xiǎn)因素，如腎功能損害、甲狀腺功能異常，也會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。慢性腎臟病患者機(jī)體中氧化應(yīng)激增加，促氧化酶途徑上調(diào)和激活，如還原型輔酶Ⅱ(NADPH)、脂氧合酶、非耦合NO合酶(NO synthase, NOS)、線粒體呼吸鏈等，而抗氧化防御機(jī)制不足，使血管內(nèi)皮細(xì)胞高度暴露于氧化應(yīng)激狀態(tài)，加快慢性腎臟病血管內(nèi)皮損傷發(fā)生[11-12]。亞臨床甲減患者常合并脂代謝、血壓、凝血功能、糖代謝及部分炎癥因子分泌的異常，而這些因素都可引起內(nèi)皮功能紊亂。促甲狀腺激素可使內(nèi)皮NOS(endothelial NOS, eNOS)、前列環(huán)素(PGI2)基因mRNA表達(dá)降低，使ET-1及凝血酶原激活因子的抑制因子-1(PAI-1)基因mRNA表達(dá)升高，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展[13-14]。此外有研究認(rèn)為，盡管自體吞噬是內(nèi)皮系統(tǒng)的主要保護(hù)機(jī)制，但也能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡，促進(jìn)炎癥和血栓形成[15]。

2 從血管內(nèi)皮損傷到冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血管重構(gòu)

血管內(nèi)皮細(xì)胞可感受微環(huán)境變化、接收信號(hào)通路調(diào)節(jié)，以維持血管穩(wěn)態(tài)并形成防御微生物入侵和物理化學(xué)損傷的屏障。當(dāng)局部血流動(dòng)力學(xué)異常或特異性循環(huán)化學(xué)配體濃度升高時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)異常信號(hào)通路，調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell, SMC)功能，可引起動(dòng)脈重構(gòu)，造成動(dòng)脈粥樣硬化等。

從受損血管內(nèi)皮(血管內(nèi)皮細(xì)胞活化和功能障礙)到血管動(dòng)脈粥樣硬化重構(gòu)的早期變化進(jìn)展是復(fù)雜的和多因素的。健康、完整的血管內(nèi)皮細(xì)胞是高度選擇性滲透屏障，并不能促進(jìn)白細(xì)胞粘附和侵襲、或血小板聚集和粘附。然而，隨著血管內(nèi)皮細(xì)胞向功能失調(diào)狀態(tài)發(fā)展，血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損，可導(dǎo)致抗氧化、抗炎和抗血栓特性降低(NO生物利用度降低)，內(nèi)皮通透性增強(qiáng)(屏障功能障礙)，促炎細(xì)胞因子水平上調(diào)，以及粘附分子如血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)。這些均促使白細(xì)胞粘附至血管內(nèi)皮細(xì)胞。粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞后，白細(xì)胞(單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)穿過(guò)內(nèi)皮并遷移至內(nèi)膜。白細(xì)胞遷移是由化學(xué)誘導(dǎo)劑介導(dǎo)的，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotacitc protein-1, MCP-1)。一旦到達(dá)內(nèi)膜，單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，并表達(dá)促進(jìn)脂質(zhì)攝取的受體。脂質(zhì)的攝取和積累使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，從而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化病變并進(jìn)一步增強(qiáng)炎性細(xì)胞因子(如IL-1)的釋放，介導(dǎo)SMC向內(nèi)膜遷移。通過(guò)這些復(fù)雜的機(jī)制，早期動(dòng)脈粥樣硬化病變形成[1-2,16]。內(nèi)膜中的SMC被巨噬細(xì)胞分泌的炎性因子激活，產(chǎn)生膠原蛋白，導(dǎo)致動(dòng)脈纖維化改變，并促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌?；|(zhì)金屬蛋白酶可重塑動(dòng)脈細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，以保留動(dòng)脈管腔維持血流。最終斑塊生長(zhǎng)速度超過(guò)金屬蛋白酶“代償性擴(kuò)張”作用，血管重構(gòu)管腔狹窄發(fā)生[17-18]。同時(shí)，分布于血管各層的多種干細(xì)胞和祖細(xì)胞也參與了血管重構(gòu)過(guò)程[19]。斑塊形成后表面覆有纖維帽，纖維帽由SMC和膠原蛋白基質(zhì)構(gòu)成，纖維膜被金屬蛋白酶降解侵蝕后破裂，引起急性心血管事件，斑塊纖維膜厚度可判斷斑塊穩(wěn)定程度[17,20]。

3 血運(yùn)重建技術(shù)基于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管重構(gòu)的發(fā)展

血運(yùn)重建，使血液復(fù)流向心肌，可使患者尤其是阻塞性CAD患者獲益，是國(guó)際上CAD推薦的治療方法之一，可以通過(guò)PCI或CABG手術(shù)來(lái)完成。由于PCI的微創(chuàng)、快速、風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)點(diǎn)，PCI已經(jīng)是目前最常使用的血運(yùn)重建手段。盡管PCI使心血管疾病死亡率下降，國(guó)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)每年仍有5%～8%的PCI術(shù)后患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓形成[21,27]。從簡(jiǎn)單的球囊血管成形術(shù)，到目前國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用的二代藥物洗脫支架，以及更先進(jìn)的支架技術(shù)，都是以抑制血運(yùn)重建后血管內(nèi)皮損傷和血管重構(gòu)為基本目的。

血運(yùn)重建后缺血再灌注損傷通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)血運(yùn)重建后內(nèi)皮功能障礙，包括pH變化引起的細(xì)胞毒性、Ca2+超載、活性氧(reactive oxygen species, ROS)過(guò)多引起的氧化應(yīng)激和eNOS-NO抑制等。繼之通過(guò)多種信號(hào)通路引起血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性、血管舒縮功能紊亂[22-23]。同時(shí)，自發(fā)性、創(chuàng)傷性或介入損傷性斑塊破裂碎片和局灶缺血后產(chǎn)生的可溶性顆粒，包括上述炎性因子，在再灌注后釋放入微循環(huán)，滯留于微循環(huán)中，使微血管重構(gòu)，是血運(yùn)重建后慢復(fù)流或無(wú)復(fù)流的影響因素之一[17]。作用于缺血再灌注后的血管內(nèi)皮損傷的靶點(diǎn)、激活心肌保護(hù)信號(hào)通路的缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning)和缺血后處理(ischemic postconditioning)保護(hù)心肌策略是將血管內(nèi)皮損傷機(jī)制應(yīng)用于臨床的熱點(diǎn)[24]，并從細(xì)胞和分子機(jī)制探討如何在抗炎、抗氧化應(yīng)激、促eNOS-NO合成、EDHF以及內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cell, EPC)等方面保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減緩再灌注引起的血管重構(gòu)[6,16,24-25]。

EPC是參與血管修復(fù)的骨髓起源的干細(xì)胞。通過(guò)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等參與血管修復(fù)，可利用高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白(CD34)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2/KDR)等識(shí)別。有研究發(fā)現(xiàn)，CAD患者循環(huán)EPC數(shù)目減少，EPC數(shù)目與CAD疾病嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)[2]。EPC也參與PCI后血管損傷修復(fù)及再內(nèi)皮化，可對(duì)抗持續(xù)炎癥反應(yīng)，減少血管平滑肌增生和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，預(yù)防再狹窄血管重塑和血栓形成[4,26]。

PCI使血運(yùn)再通，是保護(hù)缺血后血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的治療方法之一，PCI材料和技術(shù)近些年也不斷取得新突破。藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES)的應(yīng)用，是心臟介入發(fā)展史上的里程碑。第一代DES使裸支架時(shí)代的再狹窄及血栓形成發(fā)生率顯著下降。其中，Taxus支架釋放抗有絲分裂藥物紫杉醇，抑制了細(xì)胞微管蛋白，從而減少了SMC和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖遷移。Cypher支架釋放雷帕霉素，靶向作用于絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶mTOR，抑制SMC遷移增殖。第二代DES在保護(hù)內(nèi)皮及平滑肌藥物(佐他莫司、依維莫司)、支架結(jié)構(gòu)及聚合物上均作了改進(jìn)。研究表明，二代支架的遲發(fā)性支架內(nèi)血栓及心血管不良事件發(fā)生率較一代支架低，且可縮短術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療療程至3～6個(gè)月[27]。無(wú)聚合物支架及可生物吸收聚合材料支架，避免了聚合物長(zhǎng)期慢性刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞引起炎癥、血管收縮及支架內(nèi)新粥樣斑塊形成。EPC捕獲支架，以CD34抗體捕獲循環(huán)血液中EPC，促進(jìn)支架局部EPC再內(nèi)皮化，加快血管內(nèi)皮修復(fù)。目前支架最新進(jìn)展——生物可吸收支架，盡管其長(zhǎng)期隨訪后結(jié)局仍有爭(zhēng)議，但其研究目的也是恢復(fù)血管解剖、血管內(nèi)皮及平滑肌生理功能，減少支架材料對(duì)內(nèi)皮的長(zhǎng)期刺激，進(jìn)而減少血管內(nèi)皮損傷和血管重構(gòu)[27-28]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

內(nèi)皮功能紊亂是CAD的重要研究領(lǐng)域之一。研究方向也從基礎(chǔ)機(jī)制向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)變，血管內(nèi)皮損傷在預(yù)測(cè)冠脈重構(gòu)、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展及最終缺血性心臟病方面已成為有潛在價(jià)值的預(yù)后評(píng)價(jià)工具。PCI是血運(yùn)重建的關(guān)鍵技術(shù)，研究冠脈重構(gòu)機(jī)制、預(yù)防血運(yùn)重建后血管內(nèi)皮損傷和血管再重構(gòu)對(duì)術(shù)后患者能否長(zhǎng)期獲益有重要意義。因此，冠脈復(fù)流結(jié)合維持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的PCI治療理念逐漸取代過(guò)去僅冠脈解剖復(fù)流的舊思想，針對(duì)血管內(nèi)皮損傷和血管重構(gòu)的治療策略也逐漸領(lǐng)跑血運(yùn)重建的新進(jìn)展。

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