李 楊，谷欣權(quán)，孟繁萍

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院泌尿外科，吉林長(zhǎng)春 130012)

腎結(jié)石是泌尿外科的常見(jiàn)疾病之一，其在全世界的患病率為2%～20%，且呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]，是全球重大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2014年中國(guó)的一項(xiàng)尿石癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)腎結(jié)石的患病率高達(dá)5.8%，南部地區(qū)甚至突破10.0%[3]。盡管腔內(nèi)技術(shù)和碎石設(shè)備技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了諸多先進(jìn)治療手段的應(yīng)用和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，使泌尿系結(jié)石的治療效果得到了顯著改善。但卻有研究結(jié)果表明腎結(jié)石5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率達(dá)50%，10年的復(fù)發(fā)率高達(dá)80%～90%[4]。因此，泌尿外科醫(yī)生在采取外科手術(shù)治療腎結(jié)石的同時(shí)，如何預(yù)防或減少腎結(jié)石的形成與復(fù)發(fā)，一直是臨床上仍未解決的難題。

大量流行病學(xué)研究證明，腎結(jié)石的發(fā)生與高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常等代謝性疾病有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)代謝性疾病的日益流行是腎結(jié)石發(fā)病率不斷增加的重要原因之一[5-8]。尤其是以脂代謝異常為特征的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，其作為代謝綜合征的一個(gè)重要組分，與腎結(jié)石的關(guān)系越來(lái)越受到廣泛關(guān)注[9-11]。世界范圍內(nèi)NAFLD患病率估計(jì)在6%～35%之間，平均影響20%的普通人群[12]。在中國(guó)，多達(dá)15%～20%的成年人患NAFLD，并且由于超重和肥胖的增加，發(fā)病率在持續(xù)上升[13]。考慮到NAFLD 極高的人群患病率，明確NAFLD是否會(huì)增加腎結(jié)石的發(fā)病幾率顯得尤為重要，因?yàn)檫@可能有助于早期識(shí)別腎結(jié)石高危人群，從而做到及時(shí)干預(yù)，降低復(fù)發(fā)率及嚴(yán)重并發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。盡管已有研究表明，相對(duì)于一般人群，NAFLD患者腎結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[9-11，14]。但是，NAFLD與腎結(jié)石之間的發(fā)病機(jī)制，以及針對(duì)NAFLD患者可控的危險(xiǎn)因素采取干預(yù)手段是否能夠降低腎結(jié)石的發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，都是目前尚不清楚的問(wèn)題。本文將對(duì)腎結(jié)石與NAFLD的流行病學(xué)、潛在機(jī)制、治療等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

關(guān)于NAFLD與腎結(jié)石發(fā)病率之間的研究報(bào)道最早是在2013年，由意大利學(xué)者對(duì)經(jīng)超聲檢查的11 245例患者進(jìn)行的橫斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD患者患腎結(jié)石的比例明顯高于非NAFLD患者，提示NAFLD患者腎結(jié)石患病率更高[11]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究結(jié)果認(rèn)為NAFLD與腎結(jié)石之間存在密切的相關(guān)性。2016年一項(xiàng)對(duì)1 812例腎結(jié)石患者進(jìn)行的回顧性分析顯示NAFLD患者腎結(jié)石的患病率高于非NAFLD患者，并且發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石患者肝實(shí)質(zhì)的衰減明顯低于非腎結(jié)石患者[10]。2017年KIM等[14]對(duì)208 578名健康體檢的韓國(guó)成年人進(jìn)行了隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD是男性腎結(jié)石患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而在女性受試者中則無(wú)明顯相關(guān)性。同年另一項(xiàng)經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查的508例腎結(jié)石患者的單因素分析也顯示腎結(jié)石和脂肪肝之間存在顯著相關(guān)性[9]。2018年，我國(guó)一項(xiàng)對(duì)廣西地區(qū)3 719名男性患者的橫斷面研究顯示，通過(guò)超聲檢查診斷NAFLD患者伴有尿路結(jié)石的百分比(8.4%)明顯高于非NAFLD患者(6.4%，P<0.05)，NAFLD組復(fù)發(fā)性結(jié)石的發(fā)生率(5.0%)高于非NAFLD組(3.0%，P<0.05)，經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)NAFLD是發(fā)生尿路結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[15]。

同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石可能是NAFLD的早期表現(xiàn)。一項(xiàng)對(duì)于體外超聲波碎石患者的隨訪20年的研究顯示，患者肥胖和超重的比例明顯高于對(duì)照組[16]。NAM等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石患者肝實(shí)質(zhì)回聲的衰減也明顯低于非腎結(jié)石患者。

因此認(rèn)為NAFLD與腎結(jié)石的聯(lián)系是雙向的，控制NAFLD患者的危險(xiǎn)因素以預(yù)防腎結(jié)石的發(fā)生和對(duì)腎結(jié)石患者進(jìn)行NAFLD篩查以助于早期防治同樣重要。

2 NAFLD患者易發(fā)生腎結(jié)石的機(jī)制

盡管我們確認(rèn)NAFLD是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的結(jié)石病的危險(xiǎn)因素，但NAFLD導(dǎo)致腎結(jié)石的機(jī)制仍未完全闡明。目前普遍認(rèn)為NAFLD和腎結(jié)石的共同危險(xiǎn)因素如肥胖、脂質(zhì)沉積、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激反應(yīng)等可能是導(dǎo)致二者相關(guān)的主要因素。

首先，胰島素抵抗被認(rèn)為是NAFLD發(fā)生腎結(jié)石機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵因素。像代謝綜合征一樣，泌尿系結(jié)石也被認(rèn)為是一種富裕相關(guān)疾病，因?yàn)樗诟辉?guó)家更為流行[17]。最近的回顧性和橫斷面研究顯示，代謝綜合征和高體質(zhì)量指數(shù)是腎結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。從機(jī)制上講，NAFLD作為一種代謝性疾病通常有過(guò)酸性尿，這種情況下，大部分的尿酸不容易溶解而形成尿酸結(jié)石。此外還有研究證實(shí)表達(dá)在腎小管上皮細(xì)胞的胰島素受體參與并促進(jìn)近段小管氨的生成，這是阻止尿液pH值過(guò)低的重要機(jī)制。但是胰島素抵抗時(shí)這種促進(jìn)作用減弱，導(dǎo)致近段腎小管氨的生成減少，尿液pH值過(guò)低，尿pH≤5.5會(huì)導(dǎo)致微溶性質(zhì)子化尿酸沉淀，從而導(dǎo)致尿液成分改變，促進(jìn)尿酸和草酸鈣結(jié)石的積聚，增加尿酸性腎結(jié)石的易感性[19-21]。

其次，也有研究表明氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的細(xì)胞死亡和膜結(jié)合小泡促進(jìn)晶體的形成是早期結(jié)石形成的基礎(chǔ)，臨床表現(xiàn)為腎結(jié)石患者的炎癥標(biāo)志物和促炎細(xì)胞因子升高，而這兩項(xiàng)指標(biāo)升高恰好也是NAFLD的特征[5，22-24]。KHAN等[25]認(rèn)為活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激可能是結(jié)石形成和NAFLD的共同病理特征，氧化應(yīng)激時(shí)維持內(nèi)皮正常功能的一氧化氮(nitric oxide，NO)耗竭，血管舒張功能受損，炎癥因子表達(dá)增加，進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激。在腎臟，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是ROS的主要來(lái)源，由血管緊張素Ⅱ激活，腎小管上皮細(xì)胞也可以產(chǎn)生NO，因此當(dāng)細(xì)胞暴露于結(jié)石結(jié)晶時(shí)，可能會(huì)由于腎小管和血管的串?dāng)_而加劇氧化應(yīng)激。ZUO等[26]則推測(cè)脂肪細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞導(dǎo)致的旁分泌紊亂而觸發(fā)腎小管細(xì)胞炎癥反應(yīng)加劇，這也可能是NAFLD患者腎結(jié)石易感性的原因之一。

此外，還有研究提出了涉及血脂異常及脂毒性的重要機(jī)制，BOBULESCU等[27]認(rèn)為血脂異常致腎臟近端小管內(nèi)脂肪酸增多產(chǎn)生脂毒性，腎臟中氨的合成與分泌減少，造成尿液pH值下降。TORRICELL等[28]的研究則認(rèn)為血脂異常通過(guò)影響尿液成分，如高膽固醇導(dǎo)致尿中鉀離子及鈣離子升高，高甘油三酯導(dǎo)致尿中草酸鹽及尿酸濃度增高，造成尿液pH值下降。而尿酸在酸性環(huán)境中的溶解度降低，析出沉淀增多，容易形成尿酸結(jié)晶，進(jìn)而不斷聚集形成尿酸結(jié)石。

由此可見(jiàn)，無(wú)論NAFLD患者以何種機(jī)制導(dǎo)致腎結(jié)石的發(fā)生發(fā)展，其最常見(jiàn)的結(jié)石成分均是以尿酸結(jié)石增加為主，那么針對(duì)這一特點(diǎn)而采取相應(yīng)的干預(yù)措施將為腎結(jié)石的防治帶來(lái)新的契機(jī)。

3 NAFLD患者腎結(jié)石的防治

NAFLD患者具有腎結(jié)石高發(fā)病和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)針對(duì)NAFLD患者可控的危險(xiǎn)因素采取干預(yù)手段以降低腎結(jié)石發(fā)生和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者通過(guò)飲食控制和運(yùn)動(dòng)也可能有助于預(yù)防腎結(jié)石形成，在大鼠模型中通過(guò)飲食控制和運(yùn)動(dòng)可以改善胰島素抵抗情況，并升高尿液的pH值，增加枸櫞酸的分泌，可以降低尿液的草酸鈣水平，提示可以同時(shí)預(yù)防鈣結(jié)石和尿酸結(jié)石的形成[29]。飲食攝入水果和蔬菜可以降低包括糖尿病、肥胖、血脂紊亂在內(nèi)的NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以降低結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)[30-31]。目前，雖沒(méi)有明確哪種藥物可以降低NAFLD患者腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，但2006年一項(xiàng)大范圍的橫斷面研究提示調(diào)節(jié)血脂異常能夠降低結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)，防止結(jié)石的發(fā)生與復(fù)發(fā)[32]。SUR等[33]在2013年首次報(bào)道了服用他汀類(lèi)藥物的患者腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)低于未服用者。然而在實(shí)際臨床診療過(guò)程中，專(zhuān)科醫(yī)生對(duì)腎結(jié)石患者的綜合評(píng)估并不重視。美國(guó)2014年的數(shù)據(jù)顯示，僅有7%的高風(fēng)險(xiǎn)尿路結(jié)石患者接受了合理的評(píng)估檢查[34]，可見(jiàn)通過(guò)對(duì)NAFLD患者可控危險(xiǎn)因素的干預(yù)手段來(lái)降低腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍有很長(zhǎng)的路要走。

總之，盡管由于流行病學(xué)調(diào)查尚缺乏結(jié)石成分及危險(xiǎn)因素的資料，NAFLD相關(guān)腎結(jié)石的病生理機(jī)制也尚不十分明確，但是NAFLD患者內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致尿液成分的改變?yōu)槲覀兲接懫淠I結(jié)石易感性的病生理機(jī)制提供了線索。生活方式的改變是目前NAFLD患者腎結(jié)石一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的主要手段，但泌尿外科醫(yī)生卻很少關(guān)注腎結(jié)石預(yù)防領(lǐng)域的知識(shí)。關(guān)于NFALD的其他藥物治療是否可以有效地預(yù)防結(jié)石的形成，阻止結(jié)石的進(jìn)程以及其作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究探討。