許 潔，安 珍，何 艦

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.上海市同濟醫(yī)院 同濟大學附屬同濟醫(yī)院病理科，上海 200065)

白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族B(leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B，LILRB)也被稱為免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄因子(immunoglobulin-like transcript，ILT)、白細胞分化抗原85(cluster of differentiation 85，CD85)等。LILRBs屬于I型跨膜糖蛋白，為免疫抑制性受體，目前已知的LILRBs包括LILRB1、2、3、4、5。LILRBs的分子結(jié)構(gòu)由含有免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)樣結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和包含免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM)的胞內(nèi)區(qū)組成。LILRB在人類和靈長類動物特異性表達，目前僅在小鼠發(fā)現(xiàn)人LILRB2和LILRB4的同源蛋白配對免疫球蛋白樣受體B(paired immunoglobulin-like receptor B，PirB)和糖蛋白49B1(glycoprotein 49B1，gp49B1)。LILRBs在人體細胞中廣泛表達，能夠識別不同配體并發(fā)揮多種功能。本文總結(jié)了最近發(fā)現(xiàn)的LILRBs的生物學功能，并討論了它們在相關(guān)疾病中的作用，以期為后續(xù)的深入研究和臨床應用提供參考。

1 LILRBs

1.1LILRB1

1.1.1LILRB1的表達與配體LILRB1主要在嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cells，DC)、自然殺傷(natural killer，NK)細胞和淋巴細胞表達。祖肥大細胞可見LILRB1～4的表達，成熟肥大細胞則不表達LILRB。最近有研究發(fā)現(xiàn)，LILRB1在胎盤間質(zhì)細胞表達[1]。研究證實，在NK細胞中，轉(zhuǎn)錄因子JunD激活LILRB1遠端啟動子，對LILRB1的表達進行調(diào)節(jié)，JunD衰竭導致LILRB1基因遠端啟動子轉(zhuǎn)錄減少，LILRB1表達降低[2]。LILRB1可與多種配體結(jié)合，包括人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)Ⅰ類分子、人巨細胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)UL18蛋白、惡性瘧原蟲表面抗原重復穿插家族蛋白(repetitive interspersed family proteins，RIFIN)、鈣結(jié)合蛋白S100A8和S100A9等。此外，LILRB1與HLA I類分子等位基因的多態(tài)性和構(gòu)象特征決定了兩者之間不同的親和性[3]。

1.1.2LILRB1的生物學功能與相關(guān)疾病作為免疫抑制性受體，LILRB1通過控制炎癥反應和細胞毒作用，進行免疫調(diào)節(jié)和限制自身免疫反應。交聯(lián)形式的LILRB1抑制B細胞活化和抗體生成。在CD8+細胞的分化和衰老過程中，LILRB1作為免疫檢查點分子影響T細胞的增殖，抑制LILRB1的活性可以增強CD8+T細胞的免疫效應[4]。在妊娠期間，LILRB1/HLA-G抑制NK細胞和巨噬細胞對胎盤滋養(yǎng)細胞的細胞毒作用和炎癥反應，從而抑制母體對胎兒的免疫反應。LILRB1、LILRB2和HLA-G基因多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥易感性及嚴重程度相關(guān)[5]。LILRB1與HLA-G的基因雜合性對自然流產(chǎn)具有保護作用，是女性成功生育的有利因素[6]。此外，LILRB1、LILRB2及它們的配體HLA-C、HLA-G的基因多態(tài)性與反復植入失敗易感性相關(guān)，并可作為反復植入失敗的診斷標志物[1]。研究還發(fā)現(xiàn)，LILRB1基因多態(tài)性影響其與配體的相互作用及移植后對HCMV的易感性。LILRB1在HCMV感染者和男性中的表達隨年齡的增長而增加[4]。HCMV UL18蛋白與LILRB1結(jié)合可抑制NK細胞的功能[7]。RIFIN與LILRB1結(jié)合可抑制B細胞和NK細胞功能并導致瘧原蟲的免疫逃逸[8]。LILRB1在人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染后的免疫抑制中發(fā)揮重要作用[9]，LILRB1與S100A9結(jié)合可刺激NK細胞的抗HIV活性[10]。此外，LILRB1、LILRB3、LILRB4還可抑制破骨細胞分化。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)及基因表達譜研究結(jié)果顯示，LILRB1、HLA-A和HLA-C與類風濕關(guān)節(jié)炎顯著相關(guān)[11]。

1.2LILRB2

1.2.1LILRB2的表達與配體LILRB2主要在嗜堿性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、DC和造血干細胞(hemopoietic stem cells，HSC)中表達[12]。LILRB2也表達于內(nèi)皮細胞、蛻膜巨噬細胞，破骨細胞和神經(jīng)細胞[13]。此外，胎盤間質(zhì)細胞和血管周圍的平滑肌層可見LILRB2表達[1]。LILRB2可與多種配體結(jié)合，包括HLA Ⅰ類分子、血管生成素樣蛋白家族(angiopoietin-like proteins，Angptls)、β-淀粉樣蛋白1-42(amyloid β-protein 1-42，Aβ1-42)及CD1d等[12]。結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，HLA與LILRB2胞外區(qū)的2個Ig樣結(jié)構(gòu)域結(jié)合[14]，而Angptls與4個Ig樣結(jié)構(gòu)域結(jié)合，因此，Angptls與LILRB2的親和力更強[15]。最新研究發(fā)現(xiàn)，LILRB2是腦信號蛋白-4A(semaphorin-4A，SEMA4A)在CD4+T細胞上的受體[16]。

1.2.2LILRB2的生物學功能與相關(guān)疾病LILRB2是HSC體外擴增的必要條件[12]。LILRB2表達上調(diào)可誘導DC介導的免疫耐受。LILRB2與FCγRI受體交聯(lián)可抑制單核細胞Fc受體介導的信號傳導，還可抑制LILRB2轉(zhuǎn)染的嗜堿性白血病細胞5-羥色胺的釋放。在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中，人LILRB2同源蛋白PirB與HLA-G2結(jié)合并介導免疫抑制反應[17]。LILRB2/HLA-Class I與HIV-1感染控制相關(guān)，在HIV感染的早期階段，LILRB2/HLA-I在DC表達上調(diào)，導致抗病毒免疫反應失調(diào)[18]。神經(jīng)細胞表面的LILRB2、PirB與寡聚β-淀粉樣蛋白和髓鞘相關(guān)抑制因子結(jié)合，抑制神經(jīng)細胞軸突再生，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)[13]。在顳葉癲癇患者和癲癇小鼠模型中，LILRB2激活并參與顳葉癲癇的發(fā)病過程[19]。此外，LILRB2還可促進阿爾茨海默病的發(fā)展，與單體Aβ1-42和低分子量Aβ1-42相比，高分子量Aβ1-42與LILRB2結(jié)合更易促進阿爾茨海默病的發(fā)展[20]。實驗證實，SEMA4A與T細胞表面的LILRB2結(jié)合，刺激CD4+T細胞反應，并調(diào)控Th2細胞的分化[16]。LILRB2在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)患者DC的成熟過程中起關(guān)鍵作用，并抑制DC的免疫功能，但是LILRB2并不影響健康對照組DC的成熟和免疫功能[21]。此外，小鼠人LILRB2同源蛋白PirB表達增高可誘導髓系細胞和B細胞分化。PirB還可通過抑制肺泡巨噬細胞的促纖維化特性而抑制肺纖維化[22]。

1.3LILRB3

1.3.1LILRB3的表達與配體LILRB3主要在中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞和破骨細胞中表達。LILRB3也表達于神經(jīng)細胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位具有明顯不同的表達譜[23]。此外，LILRB3和LILRB2在類風濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中表達增高。在骨關(guān)節(jié)炎半月板中也發(fā)現(xiàn)LILRB3表達增高。磷酸枸櫞酸鹽可以下調(diào)LILRB3的表達。研究證實，乳腺癌壞死腺上皮細胞角蛋白8、18、19可與LILRB3特異性結(jié)合[24]。LILRB3不與HLA I類分子結(jié)合。

1.3.2LILRB3的生物學功能與相關(guān)疾病研究發(fā)現(xiàn)，LILRB3與FcεRI受體結(jié)合可抑制Fc受體介導的細胞活化[25]，LILRB3還能抑制破骨細胞分化。LILRB3與自閉癥譜系障礙風險增高有關(guān)[26]。此外，與健康對照相比，HIV感染“精英控制者”DC的LILRB3和LILRB1表達上調(diào)，DC的抗原呈遞功能顯著增加，而其分泌炎性因子的能力明顯減弱。

1.4LILRB4

1.4.1LILRB4的表達與配體LILRB4主要表達于單核細胞、巨噬細胞、DC、內(nèi)皮細胞，破骨細胞，小膠質(zhì)細胞[27]和骨髓源性抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)。LILRB4在體內(nèi)以膜結(jié)合型和可溶性2種形式存在。LILRB4基因呈高度多態(tài)性，目前已發(fā)現(xiàn)15個LILRB4的單核苷酸多態(tài)性。最近研究發(fā)現(xiàn)，活化白細胞黏附分子(CD166)作為配體與LILRB4結(jié)合[28]。此外，與LILRB3相似，LILRB4也不與HLA I類分子結(jié)合。

1.4.2LILRB4的生物學功能與相關(guān)疾病LILRB4和LILRB2在抗原呈遞細胞中表達上調(diào)，對T細胞的功能進行調(diào)控，進而導致免疫耐受。LILRB4對單核細胞和巨噬細胞具有激活和抑制雙重調(diào)節(jié)作用，這取決于其ITIM酪氨酸殘基的位置和(或)刺激物的性質(zhì)[29]。LILRB4通過觸發(fā)關(guān)鍵信號蛋白去磷酸化，調(diào)節(jié)單核細胞的吞噬功能。DC表達的LILRB4可抑制Th2細胞的適應性免疫應答和肺部炎癥反應[30]，LILRB4還可抑制破骨細胞分化。作為免疫抑制性受體，LILRB4在老年小鼠皮質(zhì)小膠質(zhì)細胞的表達上調(diào)且明顯活化，提示其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮免疫抑制和免疫耐受作用[27]。LILRB4在母胎界面發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用，在弓形蟲感染的異常妊娠中，LILRB4對蛻膜巨噬細胞的功能極化起重要作用[31]。在未治療的SLE中，LILRB4對產(chǎn)生致病性自身抗體的漿母細胞和漿細胞進行異常標記[32]。在動脈粥樣硬化病變中，骨髓源性細胞的LILRB4缺失，并通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號通路介導巨噬細胞的炎癥反應，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。此外，LILRB4是非酒精性脂肪肝的負調(diào)控因子，LILRB4通過蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，non-receptor type 6，PTPN6/SHP-1)-腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNFR-associated factors，TRAF6)信號傳導途徑導致NF-κB-絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)級聯(lián)失活[33]。

1.5LILRB5

1.5.1LILRB5的表達與配體LILRB5主要在單核細胞、NK細胞、肥大細胞顆粒和T淋巴細胞中表達[34]。研究證實，HLA-Class I的重鏈可作為配體與LILRB5結(jié)合[35]。在暴露于結(jié)核分枝桿菌后，單核細胞來源的DC中LILRB5轉(zhuǎn)錄明顯上調(diào)。此外，LILRB5與結(jié)核分枝桿菌直接接觸，能夠觸發(fā)報告細胞LILRB5介導的信號轉(zhuǎn)導。單核細胞表面的LILRB5受體與結(jié)核分枝桿菌直接接觸并觸發(fā)LILRB5的信號傳導，提示了LILRB5與結(jié)核分枝桿菌識別的潛在相關(guān)性[34]。

1.5.2LILRB5的生物學功能與相關(guān)疾病LILRB5在T淋巴細胞上交聯(lián)能夠促進細胞毒T淋巴細胞的增殖[34]。LILRB5與IgE受體交聯(lián)后，肥大細胞產(chǎn)生脫顆粒反應，提示LILRB5參與肥大細胞引起的炎癥反應。LILRB5在肝臟單核巨噬細胞系統(tǒng)對肌酸激酶滅活的過程中起重要作用。LILRB5基因突變與他汀類藥物不耐受和肌痛相關(guān)，GWAS研究顯示，LILRB5與血清肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平相關(guān)[36]。

2 LILRB與腫瘤

LILRB直接影響腫瘤的發(fā)展并調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的功能。研究發(fā)現(xiàn)，LILRB和PirB在血液系統(tǒng)腫瘤表達并促進白血病的發(fā)展[12，37]。與正常細胞相比，LILRB1～4在急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)細胞中表達增高，特別是在急性單核細胞白血病細胞中呈高表達，并與患者生存期呈負相關(guān)，單獨沉默LILRB2、LILRB3或LILRB4可以抑制AML細胞的生長[38]。敲除小鼠PirB或gp49B1基因后，小鼠正常的造血功能未受到明顯影響[12，39]。研究還發(fā)現(xiàn)，CD166與LILRB4結(jié)合，誘導p70 S6激酶失活并抑制CD166+惡性T細胞淋巴瘤細胞的生長。敲除腫瘤細胞的CD166，可以抑制LILRB4與Fc受體的復合體LILRB4.Fc與腫瘤細胞的結(jié)合及其腫瘤抑制作用[28]。此外，LILRB在多種實體瘤中表達增高并促進腫瘤的生長和發(fā)展，如LILRB1、2、4在胃癌、乳腺癌和肺癌細胞中高表達[40-43]。目前，在腫瘤研究中部分LILRB的配體及其介導的信號通路已被確認[12，15，35，40-41]。在腫瘤組織中，腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAMs)、MDSC和耐受性樹突狀細胞(tolerogenic DC，tDC)之間相互作用。多項研究證實，LILRB的配體非經(jīng)典HLA Ⅰ類分子在多種腫瘤細胞和組織中表達，如喉癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和腦膠質(zhì)瘤等[44-48]。由腫瘤細胞表達或分泌的配體與LILRB受體結(jié)合，導致MDSC增殖，腫瘤組織的免疫抑制活性增強，最終導致腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。此外，LILRB激活后可以抑制抗原提呈細胞的功能，導致抗原特異性免疫無應答和免疫耐受，從而使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。LILRB對腫瘤的直接支持作用與作為免疫抑制性受體抑制機體免疫功能從而促進腫瘤發(fā)展的作用相一致。

3 結(jié)語及展望

炎癥性疾病、自身免疫性疾病、傳染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤均具有較高的發(fā)病率，并且其中很多疾病的發(fā)病機制仍未被完全闡明，治療效果不理想。越來越多的研究證明，LILRB在這些疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[4，8，17，19，24]，有望通過調(diào)節(jié)LILRB的表達抑制或提高機體的免疫功能，改善免疫相關(guān)疾病的治療效果[24，41]；通過對血液中可溶性LILRB受體及其配體的檢測分析，有可能發(fā)現(xiàn)LILRB的表達變化與疾病之間的關(guān)系，為進一步明確疾病發(fā)病機制及靶向治療提供新的方法[16，32-33]。因此，深入研究LILRB的生物學功能及其下游的信號傳導調(diào)控機制，將有助于LILRB臨床應用研究的開展，為相關(guān)疾病的早期診斷及尋找預后評估的分子標志物和新的腫瘤治療靶點奠定基礎(chǔ)。