李慧娟,趙玉叢，樊國燕，宋幸輝，李利紅

(河南牧業(yè)經(jīng)濟(jì)學(xué)院 制藥工程學(xué)院，河南 鄭州 450046)

2018年4月17日是第24個(gè)“世界腫瘤日”。目前，腫瘤尤其是惡性腫瘤已成為威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病之一，其死亡率僅次于心血管疾病而位列第二。多年來，我國癌癥發(fā)病率也在持續(xù)上升。

近年來，生命科學(xué)研究發(fā)展迅速，人們持續(xù)深入地研究腫瘤的發(fā)病原理，腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、凋亡等過程被一步步闡明，作用于腫瘤不同階段的抗腫瘤藥物被研發(fā)應(yīng)用。研究表明，多種天然物質(zhì)具有抗腫瘤作用，其中包括黃酮類、生物堿類、植物多糖類、木脂素類等化合物，它們的抗腫瘤作用已得到公認(rèn)。從天然產(chǎn)物中尋找具有抗腫瘤活性的藥物組分是目前抗腫瘤藥物研究的重要途徑之一，但大多數(shù)的天然產(chǎn)物抗腫瘤作用機(jī)制還不明確，需要進(jìn)一步闡明。含有抗腫瘤活性成分的天然產(chǎn)物資源豐富且種類繁多，是潛在的抗腫瘤藥物，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。本文就近幾年天然產(chǎn)物抗腫瘤作用的研究做一綜述。

1 直接的抗腫瘤作用

1.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡，是由基因控制的為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的細(xì)胞自主的有序的死亡，是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種程序性死亡。促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡就能發(fā)揮抗腫瘤的效果。研究表明，許多天然產(chǎn)物也正是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

三氧化二砷(As2O3)俗稱砒霜，最古老的毒物之一。2017年王蕾等研究發(fā)現(xiàn)As2O3能通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤的作用[1]。還有研究表明As2O3對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞也有誘導(dǎo)分化、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。2014年李影梅報(bào)道，從蟾酥中提取的蟾毒靈可以在多種腫瘤細(xì)胞中通過調(diào)控不同的分子通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[2]。

1.2 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

喜樹堿是從喜樹中提取分離得到的一種生物堿，其抗癌譜廣。羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿等是其衍生物。早在20世紀(jì)90年代中期就已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療卵巢癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌的伊立替康和拓?fù)涮婵凳撬陌牒铣裳苌?，臨床療效較好且抗癌譜較廣，但水溶性差、生物利用度不足[3]。喜樹堿屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，選擇性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA形成的復(fù)合物結(jié)合，穩(wěn)定此復(fù)合物使進(jìn)行性的解旋終止，阻止腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制及RNA合成，致使細(xì)胞死亡。

鬼臼毒素是從小檗科植物鬼臼PodophyllumemodiWall. 中分離純化得到的一種木脂素類化合物，作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。目前臨床上其衍生物廣泛應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴癌、急性髓系白血病、睪丸癌等腫瘤的治療。依托泊甙和替尼泊甙是鬼臼毒素的衍生物，臨床療效較好，通過拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ發(fā)揮抗腫瘤的作用[4]。

1.3 微管抑制劑

微管是細(xì)胞骨架的重要組分，由α和β微管蛋白的二聚體聚合而形成，參與維持細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和胞內(nèi)運(yùn)輸平臺(tái)，還參與細(xì)胞分裂形成紡錘體，是抗癌藥物作用的最佳靶點(diǎn)之一。微管抑制劑干擾紡錘體的形成，并參與細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸。干擾微管的形成可抑制細(xì)胞增殖并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮明顯的抗腫瘤作用。

紫杉醇是從紅豆杉科植物紅豆杉和短葉紅豆杉Taxus brevifolia Nutt.的樹皮中分離得到的天然次生代謝產(chǎn)物，具有很好的抗腫瘤活性。多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，臨床常用于治療非小細(xì)胞肺癌和晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌[5]，效果較好。其作用靶點(diǎn)在微管，可引起微管聚合成束，抑制正常重組，使細(xì)胞不能進(jìn)行正常的有絲分裂而發(fā)揮抗腫瘤作用。

秋水仙堿、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿等生物堿類藥物也是一類微管抑制劑，通過干擾紡錘體的合成抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖。

1.4 端粒酶抑制劑

端粒酶是一種能延長(zhǎng)端粒末端的核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，參與合成染色體末端的DNA，賦予細(xì)胞復(fù)制的永生性。研究表明，端粒酶在正常組織中的活性被抑制，在腫瘤細(xì)胞中被重新激活，腫瘤細(xì)胞和一些增殖活躍的細(xì)胞由于端粒酶的激活讓端粒不會(huì)因?yàn)榧?xì)胞分裂而損耗，使得細(xì)胞分裂次數(shù)增加。

有研究表明，苦參堿通過下調(diào)hTERT 基因表達(dá)，抑制端粒酶活性并降低其穩(wěn)定性，而發(fā)揮抑制肺腺癌A549細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡的作用[6]。張林超等[7]對(duì)白花蛇舌草的研究表明，白花蛇舌草乙醇提取液在體外可顯著抑制人腎癌786-0細(xì)胞的增殖，機(jī)制與抑制端粒酶活性相關(guān)，其效果與劑量和作用時(shí)間相關(guān)。

1.5 影響腫瘤細(xì)胞周期

細(xì)胞周期進(jìn)程是一個(gè)非常復(fù)雜和精細(xì)調(diào)節(jié)的過程，其實(shí)現(xiàn)有賴于各級(jí)調(diào)控因子精確而嚴(yán)密的調(diào)控。多數(shù)惡性腫瘤存在細(xì)胞周期信號(hào)調(diào)控轉(zhuǎn)導(dǎo)因子異常的情況，細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶活性改變，細(xì)胞周期進(jìn)程失控，造成細(xì)胞惡性增殖。

1.6 抑制或干擾腫瘤細(xì)胞DNA合成

冬凌草甲素是從唇形科(Iabtea)香茶菜屬(Rabdosia)植物中分離出來的一種四環(huán)二萜類化合物，作用于受體型酪氨酸激酶IGF21R，抑制DNA 合成，具有抗癌作用。體外對(duì)人體食管鱗癌細(xì)胞CaEs-17有明顯的細(xì)胞毒作用，體內(nèi)對(duì)小鼠艾氏腹水癌能使其存活時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)S-180、肝癌及網(wǎng)組織細(xì)胞肉瘤(ARS)等均有明顯的細(xì)胞毒作用[8]。

海鞘素743 (ecteinascidin 743)是一種四氫異喹啉類生物堿，從被囊動(dòng)物陀螺海鞘(Ecteinascidiaturbinate)中發(fā)現(xiàn)，可使DNA雙螺旋小溝處的N-2烷基化，使DNA主溝彎曲，構(gòu)象改變，阻斷DNA的復(fù)制與合成，抑制遺傳修復(fù)，干擾細(xì)胞周期，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9]。2015年10月美國FDA批準(zhǔn)了化療藥物曲貝替定(ET-743)用于晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的治療。

2 間接的抗腫瘤作用

2.1 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力

在身體正常的狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)三大功能維護(hù)著動(dòng)態(tài)平衡，而腫瘤患者的免疫功能失衡，尤其是晚期腫瘤患者機(jī)體的各種免疫功能均受到不同程度的抑制。免疫調(diào)節(jié)劑通過激活免疫細(xì)胞提高機(jī)體免疫力，或通過重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤，并且對(duì)機(jī)體無不良反應(yīng)，在腫瘤防治中發(fā)揮的作用越來越受到關(guān)注。許多中藥能夠激活免疫細(xì)胞并增強(qiáng)機(jī)體免疫力，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

多糖是一類具有生物活性的天然大分子物質(zhì)，能夠激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤、抗氧化等作用[10-11]。丹參多糖可顯著提高胃癌大鼠的免疫功能，可顯著刺激脾細(xì)胞增殖，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子(IL-2, IL-4和IL-10)生成，抑制促炎細(xì)胞因子(IL - 6和TNF-α)分泌，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)活性和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的殺傷作用，增加巨噬細(xì)胞在胃癌大鼠脾細(xì)胞的含量[11]。

α-半乳糖神經(jīng)酰胺( KRN7000)臨床主要用于結(jié)腸癌的治療，具有免疫增強(qiáng)和抗逆行轉(zhuǎn)移活性，在多種自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移模型上也表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用，通過與CD1d結(jié)合，激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，產(chǎn)生干擾素、白細(xì)胞介素等，發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用。

2.2 抗腫瘤血管生成及抗轉(zhuǎn)移

腫瘤的血管為腫瘤的生長(zhǎng)提供了必需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，是實(shí)體瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要保證。腫瘤血管形成是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的前提和基礎(chǔ)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在腫瘤血管生成過程中起誘導(dǎo)和促進(jìn)血管生成的作用[12]。目前已發(fā)現(xiàn)多種天然產(chǎn)物具有抑制腫瘤新生血管生成作用。

有研究分別從體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)兩個(gè)方面探討人參皂苷RG3對(duì)脈絡(luò)膜新生血管的抑制作用，結(jié)果表明人參皂苷RG3可以抑制脈絡(luò)膜新生血管的形成[15-16]。 其抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用與抗新生血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、黏附作用有關(guān)。

2.3 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥

有研究表明，紅參與麥冬提取物制成的參麥注射液可增加耐藥細(xì)胞株對(duì)多西他賽的敏感性，耐藥逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為3.92，并明顯增強(qiáng)多西他賽對(duì)人肺腺癌耐藥細(xì)胞株A549/DTX的促凋亡作用，同時(shí)抑制了Bcl-2和P-gp蛋白表達(dá)。故參麥注射液可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及降低P-gp表達(dá)實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)A549/DTX細(xì)胞株耐藥性。另有研究表明丹參提取物丹酚酸A能夠抑制人肺癌耐藥細(xì)胞株A549細(xì)胞及A549/MTX細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且在體外能夠部分逆轉(zhuǎn)A549/MTX的多藥耐藥性。芹菜素對(duì)A549/DDP細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，芹菜素還具有逆轉(zhuǎn)A549/DDP細(xì)胞腫瘤耐藥的功能，其作用機(jī)制與降低MDR1 m RNA轉(zhuǎn)錄和下調(diào)P-gp介導(dǎo)的藥物外轉(zhuǎn)功能有關(guān)。

3 天然抗腫瘤藥物的作用特點(diǎn)

3.1 多環(huán)節(jié)性

研究發(fā)現(xiàn)，很多天然產(chǎn)物具有廣泛的抗腫瘤作用，其作用顯示出多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。漢黃芩素是一種天然黃酮類化合物，可通過增加免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的表型、以及促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞因子的分泌來增強(qiáng)免疫功能。

氧化苦參堿和苦參堿是從傳統(tǒng)中藥苦參(SophoraflavescensAit)中分離得到的主要活性成分。大量臨床研究表明，氧化苦參堿的抗腫瘤作用強(qiáng)于苦參堿，其在抗腫瘤臨床應(yīng)用中將具有更廣闊的開發(fā)價(jià)值。近年來氧化苦參堿的抗腫瘤作用受到較大重視。

木犀草素是一種天然黃酮類化合物，存在于多種植物中，具有抗炎、抗氧化、抗菌、保護(hù)神經(jīng)、抗腫瘤等多種藥理作用，可在多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)抗腫瘤。

3.2 廣譜性

倍半萜類化合物(sesquiterpenoids)是一大類天然化合物，在植物中最為豐富，具有鎮(zhèn)痛、抗菌及消炎的作用。近年的研究表明，這類化合物對(duì)正常的細(xì)胞無毒害，卻表現(xiàn)出了對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的廣譜的細(xì)胞毒和促凋亡效應(yīng)，提示了其作為重要腫瘤抑制藥物的開發(fā)前景[13]。刺果紫玉盤素是一種新的番荔枝內(nèi)酯化合物，研究表明，它對(duì)人非小細(xì)胞肺癌NCI2H460細(xì)胞、肉瘤S180細(xì)胞、人宮頸癌HeLa細(xì)胞、人肝癌HepG2細(xì)胞、人結(jié)腸癌Lovo細(xì)胞等5種腫瘤細(xì)胞系和正常人胚肺成纖維細(xì)胞(HELF)等6種細(xì)胞的增殖，均有不同程度的抑制作用。

3.3 與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用抗腫瘤活性增強(qiáng)

中藥聯(lián)用或中藥與化藥聯(lián)用抗腫瘤的研究，提示聯(lián)合用藥通過同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，具有更持久的療效，并可降低毒副作用。中藥聯(lián)合用藥主要在誘導(dǎo)凋亡、調(diào)控細(xì)胞周期、自噬、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性等方面發(fā)揮作用。 姚寶泰等的研究發(fā)現(xiàn)紅芪總多糖與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用與環(huán)磷酰胺單用比較，小鼠S180瘤重明顯降低，同時(shí)能夠減輕環(huán)磷酰胺所致的胸腺指數(shù)、脾指數(shù)、CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞數(shù)量的下降，減輕環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用。

有研究表明，姜黃素聯(lián)合阿糖胞苷在抗白血病細(xì)胞惡性增殖方面顯示了增強(qiáng)作用和協(xié)同效應(yīng)，還有效降低了阿糖胞苷的細(xì)胞毒性[14]。

氟尿嘧啶和白藜蘆醇兩藥聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞A431、TE-1，可以觀察到更多典型凋亡形態(tài)學(xué)變化及顯著的DNA片段化現(xiàn)象，其機(jī)制可能與大量增加細(xì)胞中Ca2+強(qiáng)度有關(guān)。另外，兩藥聯(lián)合應(yīng)用于小鼠皮膚癌的治療，結(jié)果表明小鼠表皮腫瘤數(shù)量明顯減少，表皮細(xì)胞中caspase-3的活化程度與單藥相比明顯增加。說明聯(lián)合給藥在體內(nèi)外均有協(xié)同抗腫瘤作用[15]。 Lin TH等的研究表明黃連素能增強(qiáng)三氧化二砷的抗腫瘤活性[16]。

臨床表明，鬼臼毒素與順鉑聯(lián)用治療神經(jīng)胚細(xì)胞瘤，和輔以注射甲氨蝶呤治療多發(fā)性骨髓瘤效果都非常顯著。

4 結(jié)語

隨著癌細(xì)胞分子生物學(xué)、癌治療藥理學(xué)、癌病理生理學(xué)與免疫學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞惡化過程中許多新靶點(diǎn)有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。加上近年來許多天然抗腫瘤藥物采用了更加理想有效的藥物篩選系統(tǒng)，從天然產(chǎn)物中提取抗腫瘤活性成分越來越受到大家的重視。

通過研究各類活性成分的構(gòu)效關(guān)系，并進(jìn)行化學(xué)改造與結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)出更加有效、低毒、高選擇性、適用于廣泛應(yīng)用的新型抗腫瘤藥物，是當(dāng)今抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要方向。