黃禮治+榮福

【摘要】 隨著表觀遺傳學研究的興起，發(fā)現(xiàn)ATP依賴的染色質重塑復合物參與了基因轉錄的調控、染色質重塑、DNA的修復等多種生物學活動。目前許多研究表明，其在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起了重要的作用。本綜述著重討論其在肺癌的早期診斷、治療標靶以及預后標志物等潛在的臨床應用研究進展。

【關鍵詞】 ATP依賴的染色質重塑復合物； 肺癌； 研究進展

【Abstract】 With the development of epigenetics，it is found that ATP-dependent chromatin remodeling complex is involved in the regulation of gene transcription chromatin remodeling，DNA repair and other biological activities.At present，many studies have shown that it plays an important role in the development and progression of lung cancer.This review focuses on the potential clinical applications of its early diagnosis，therapeutic target and prognostic markers in lung cancer.

【Key words】 ATP-dependent chromatin remodeling complex； Lung cancer； Advance

First-authors address：Postgraduate Academy of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.033

肺癌（lung cancer）是目前全世界最常見的惡性腫瘤之一，在男性中居所有惡性腫瘤之首，是癌癥相關死亡的主要原因，并且其占所有相關癌癥死亡的21.7%[1]。目前根據(jù)不同的分化程度和形態(tài)特征，肺癌分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中以NSCLC為主，約占整個肺癌的85%[2]。目前在臨床上肺癌的早期診治十分不理想。當前有限的臨床診斷標志物，不敏感的早期診斷技術及無特效治療的手段，是多數(shù)晚期肺癌死亡率居高不下的主要原因。因而肺癌的診治研究，最重要的方向依然是尋找早期有效的診斷手段及有效的治療方法。基于此，隨著表觀遺傳學研究的興起發(fā)展，逐漸認識到ATP依賴的染色質重塑復合物在肺癌發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要的角色。該復合物不僅與肺癌的發(fā)病機制有關，而且還影響其治療效果及預后。ATP依賴的染色質重塑復合物利用ATP水解的能量重塑核小體，并在DNA轉錄調控中起重要作用。越來越多的證據(jù)表明這些染色質重塑復合物與許多蛋白質直接或間接相互的作用調控了癌癥的發(fā)展。本綜述主要目的是總結目前ATP依賴的染色質重塑復合物在肺癌中潛在的臨床應用研究進展。

1 ATP依賴的染色質重塑復合物的特點和類型

染色質緊密的超螺旋結構限制了轉錄因子對DNA的接近與結合，從而抑制了基因的轉錄過程，但基因的活化和轉錄需要染色質變成開放式的疏松結構，使轉錄因子等更易接近DNA，且該過程并不改變DNA的堿基序列，染色質這種結構的變化稱為染色質重塑（chromatin remodeling）。染色質重塑目前主要有兩種方式：一種是ATP依賴的染色質重塑復合物（ATP-dependent chromatin remodeling complex）：利用ATP水解獲得的能量，改變組蛋白與DNA之間的相對位置[3-4]；另一種是對組蛋白進行共價修飾的組蛋白修飾酶復合物（Histone-modifying complex）：對組蛋白的尾部進行化學共價修飾包括乙?；?、磷酸化、甲基化、泛素化等[5]。ATP依賴的染色質重塑復合物是一種以ATP酶為催化中心的多種蛋白亞基復合體，它通過ATP水解提供能量重塑染色質結構，從而對基因轉錄進行調控。到目前為止，根據(jù)ATP依賴的染色質重塑復合物所含功能結構域的不同，主要分為四大類亞家族：SWI/SNF亞家族、ISWI亞家族、CHD亞家族和INO80亞家族。每一個ATP依賴的染色質重塑復合物都含有ATP酶催化亞基和另外若干個相同或不同的亞基構成。這些ATP依賴的染色質復合物在亞基的組成、各亞基的生化特性及其生物功能都有所不同，從而發(fā)揮了各自的作用。

2 ATP依賴的染色質重塑復合物與肺癌的相關性

2.1 SWI/SNF亞家族 SWI/SNF（yeast switch in mating type/sucrose non fermentation）亞家族復合物是一類ATP依賴的染色質重塑復合物，其主要參與了多種調節(jié)功能包括基因的表達、細胞的分化、DNA修復、細胞粘附以及細胞周期控制等[6]。人類SWI/SNF亞家族ATP依賴的染色質重塑復合物由11～15不同種類亞基組成，主要包括核心亞基、催化亞基及調節(jié)亞基[7]。目前發(fā)現(xiàn)SWI/SNF人類亞家族主要有兩種染色質重塑復合物成員，一種由10亞基構成的BRG1或BRM相關因子（BRG1/hBRM-associated factors，BAF）復合物，另一種由12個亞基組成的Polybromo相關BAF（Polybromo-associated BAF，PBAF）復合物。這兩種類型的復合物有著相似的亞基組成，其中BRM（Brahma）和BRG1（Brahma-related gene 1）為核心催化亞基。BRM和BRG1均為ATP酶，兩者在哺乳動物中相似性高達75%，利用水解ATP釋放的能量為染色質重塑復合物發(fā)揮染色質重塑作用提供了重要的動力[3]，但兩者在形成復合物時具有互訴性，即存在兩類SWI/SNF亞家族復合物，BRM型或BRG1型。Reisman 等[8]通過蛋白免疫印跡法（Western Blot，WB）顯示ATP酶亞基BRG1和BRM在約30%的人類NSCLC細胞系喪失，且在原發(fā)性肺癌患者中發(fā)現(xiàn)約有10%的腫瘤伴隨著BRG1和BRM表達的喪失，進一步觀察發(fā)現(xiàn)BRG1/BRM的喪失，肺癌患者生存率顯著減低，表明了BRG1和BRM作為腫瘤抑制蛋白，并且其突變失活在NSCLC發(fā)展中起重要作用。Yoshimoto等[9]研究證明SWI/SNF亞家族復合物其中某些亞基的丟失可能與NSCLC腫瘤細胞去分化相關。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)目前與肺癌有關的SWI/SNF亞家族復合物亞基包括有BRG1（SMARCA4）、BRM（SMARCA2）、BAF250A（ARID1A）、BAF200（ARID2）、BAF57（SMARCE1）。endprint

2.1.1 BRG1（SMARCA4） 人類BRG1基因定位于染色體19p上，BRG1基因組共由35個外顯子和34個內含子構成，編碼的蛋白質相對分子量為205 kD。目前眾多研究表明BRG1參與了多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Rodriguez-Nieto等[10]通過超深度焦磷酸測序技術檢測肺癌細胞中整個SMARCA4編碼區(qū)的突變，發(fā)現(xiàn)BRG1在原發(fā)性肺癌中的突變失活，是促成肺癌的發(fā)展重要原因之一。Zhou等[11]為了探索BRG1腫瘤抑制因子在腫瘤細胞增殖及轉移中的作用，通過使用MTT法檢測BRG1對肺癌細胞增殖的影響，以及Transwell試驗和WB法檢測分析BRG1對侵襲和上皮-間質轉化（EMT）的影響，且使用染色質免疫沉淀（ChIP）檢測分析BRG1與miR-148b啟動子區(qū)的關系。該實驗發(fā)現(xiàn)BRG1通過上調miR-148b的表達，導致EMT的抑制和WNT/β-catenin 信號通路的失活，從而抑制肺癌細胞的增殖和轉移，這突出了肺癌的潛在治療的可能性。Tagal等[12]通過小干擾RNA抑制極光激酶（AURKA）在BRG1缺乏型肺癌細胞的表達，誘導了癌細胞的凋亡和死亡，因此開發(fā)AURKA抑制劑治療BRG1突變失活型的NSCLC成為了可能。Fillmore等[13]實驗發(fā)現(xiàn)拓撲異構酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制劑通過抑制組蛋白甲基轉移酶zeste基因增強子同源物2（Enhancer of zeste homolog 2，EZH2）影響了體外BRG1突變型NSCLC細胞的生長，證明了BRG1的突變是預測TopoⅡ抑制劑對EZH2抑制作用的敏感性的生物標志物。這有望成為NSCLC精準個體化治療的篩選檢測標志物之一。Bell等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)BRG1的突變可以預測對NSCLC基于鉑的化療的敏感性。因此Herpel等[15]研究提出在肺癌手術后應常規(guī)性篩選出BRG1缺陷的NSCLC的患者，以預測這類NSCLC對鉑類化療的敏感性。這些研究可以為肺癌患者選擇鉑類化療提供了依據(jù)，從而實現(xiàn)精準的個體化治療。研究還發(fā)現(xiàn)BRG1可以作為預測NSCLC預后，BRG1表達低預示著肺癌患者預后不良[8，14，16]。

2.1.2 BRM（SMARCA2） BRM是SWI/SNF亞家族染色質重塑復合物的關鍵ATP酶催化亞基，能夠通過調節(jié)染色質的結構來影響基因的表達，其失活發(fā)生在10%～20%的實體性腫瘤中，其中包括肺癌、前列腺癌、胃癌等。Liu等[6]發(fā)現(xiàn)肺癌細胞系和人肺腫瘤標本中BRM蛋白的表達明顯減少。Hoffman等[17]鑒定了BRM 對于喪失BRG1的腫瘤細胞的生長至關重要，在BRG1缺陷的癌細胞中，BRM的減少導致癌細胞生長周期停滯并誘導其衰老，以及增加組蛋白H3賴氨酸9三甲基化（H3 lysine9 trimethylation，H3K9me3）的表達水平，表明BRG1突變體的腫瘤對體內BRM的選擇性依賴。因此BRM可以作為BRG1突變型腫瘤有效的治療靶點之一。Oike等[18]通過體外細胞實驗干擾BRM的表達導致其含量降低，有效地抑制了BRG1缺陷型肺癌細胞的生長。與此同時在體內通過RNAi降低BRM的表達，抑制了BRG1缺陷型腫瘤異種移植物的生長。上述實驗研究提供了開發(fā)利用BRM-ATP酶抑制劑作為治療BRG1缺陷型癌癥的思路，包括BRG1缺陷型的NSCLC。

2.1.3 ARID1A ARID1A蛋白（AT-rich interacting domain containing protein 1A），是SWI/SNF亞家族復合物構成的非催化亞基之一，又稱BAF250A亞基，此外它還是ARID家族的成員之一，可以調控染色質重塑復合物的靶向性和ATPase活性。人類ARID1A基因定位于染色體1p35.3[19]，這是一個在癌癥中頻繁缺失的位點，編碼一個由2285個氨基酸殘基構成，分子量約240 kDa的蛋白。Huang等[20]通過篩選致瘤性cDNA序列方法，發(fā)現(xiàn)一種純合子ARID1A基因組缺失的肺腺癌細胞系，這些研究顯示了ARID1A是腫瘤抑制基因。Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)與正常支氣管上皮相比，NSCLC組織中ARID1A表達降低，其降低與淋巴結轉移，腫瘤分期和差異分化顯著相關。肺癌細胞系的ARID1A表達低于正常支氣管上皮細胞HBE細胞系，且通過小干擾RNA（siRNA）抑制H460和H1299細胞系中ARID1A的表達后，促進了細胞系增殖、集落形成能力和抑制紫杉醇誘導的細胞凋亡。更加進一步揭示了ARID1A可能是NSCLC中重要的腫瘤抑制因子。

2.1.4 ARID2 ARID2是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因，定位于第12對染色體的長臂，包含21個外顯子。ARID2蛋白（AT-rich interacting domain containing protein 2）又名BAF200亞基，是構成SWI/SNF復合物的非催化亞基之一。Manceau等[22]使用全基因組測序和隨后的靶向基因測序方法，發(fā)現(xiàn)在5%的NSCLC中ARID2的功能突變喪失，從而構成在NSCLC中繼TP53、KRAS、EGFR、CDKN2A和STK11之后最常見突變的基因之一。這將有望成為診斷和治療NCSCLC潛在靶點之一。

2.1.5 SMARCE1 SMARCE1蛋白又名PBAF57亞基，是組成SWI/SNF亞家族ATP依賴染色質重塑復合物的非催化亞基之一。Papadakis等[23]發(fā)現(xiàn)SMARCE1結合表皮生長因子受體（EGFR）基因的調控區(qū)域，來抑制EGFR部分轉錄。因此SMARCE1缺失誘導了EGFR過表達，并賦予了NSCLC中的MET抑制劑和ALK抑制劑的抗性。通過添加EGFR抑制劑吉非替尼，恢復SMARCE1低表達型的NSCLC對MET和ALK抑制劑的敏感性。這表明了SMARCE1與EGFR致癌信號傳遞相關，且SMARCE1缺陷型肺癌有可能成為靶向治療方案之一。endprint

2.2 ISWI亞家族 ISWI（imitation switch）亞家族ATP依賴的染色質重塑復合物一般包含2～4個亞基組成，包括具有催化功能的Snf2H或Snf2L亞基組成。目前發(fā)現(xiàn)其家族復合物成員有由Snf2H催化亞基參與構成的ACF、CHRAC、NoRC、RSF、WICH及由Snf2L催化亞基參與構成的NURF復合物。ISWI參與了細胞核內包括基因表達調控、DNA復制及染色質重塑等眾多生物學過程。目前有研究表明ISWI亞家族介導了肺癌的發(fā)展。

重塑因子-1（Rsf-1）是位于人類染色體11q13.5區(qū)域的RSF基因的表達產(chǎn)物。Rsf-1是ISWI亞家族ATP依賴的染色質重塑復合物成員RSF組成的其中一個亞基，其作用通過改變核小體空間的相對位置來影響DNA的轉錄情況。Rsf-1的高表達見于多種腫瘤，其表達情況總是與腫瘤大小、分期、耐藥以及患者的預后等情況密切相關。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)Rsf-1在肺癌中過表達的患者生存率低，且通過敲低Rsf-1在H1299和H460系細胞的表達后，抑制了這些細胞遷移和侵襲，以及下調了NF-κB信號通路的基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）表達水平。因此提出Rsf-1通過NF-κB信號通路的MMP2途徑促進腫瘤細胞的侵襲。Li等[25]發(fā)現(xiàn)Rsf-1也在NSCLC組織中表達上調，進一步實驗表明在H1299和H460細胞系中利用siRNA干擾Rsf-1的表達，發(fā)現(xiàn)可以減少腫瘤細胞集落形成，抑制細胞周期進程并導致腫瘤細胞出現(xiàn)凋亡，進一步分析顯示這些細胞周期蛋白D1的表達和磷酸化的細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）水平都明顯減少。表明了Rsf-1在NSCLC中呈過表達狀態(tài)，并通過細胞周期蛋白D1和ERK促進腫瘤的細胞生長，這使得Rsf-1有望成為肺癌的候選治療靶標之一。

2.3 CHD亞家族 目前發(fā)現(xiàn)CHD（chromo-helicase/ATPase-DNA binding）亞家族共有9個成員，包括CHD1、CHD2、CHD3、CHD4、CHD5、CHD6、CHD7、CHD8和CHD9蛋白。目前有研究發(fā)現(xiàn)CHD亞家族基因的突變或表達異常與人類的某些疾病相關，特別是在腫瘤方面。

染色質解旋酶DNA結合蛋白5（CHD5），由1 954個氨基酸組成的約223 kD，編碼該蛋白的基因定位于人類染色體1p36，基因全長78 218 bp，內含42個外顯子。目前大量研究表明，CHD5基因被鑒定為腫瘤抑制基因，該基因啟動子甲基化或突變常與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關。為了研究CHD5在肺癌中的表觀遺傳修飾和腫瘤抑制作用，Zhao等[26]用實時熒光定量聚合酶鏈式反應（Quantitative Real-time PCR，qPCR）及WB方法通過分別了檢測肺癌細胞、肺癌組織及相應非癌性組織CHD5的mRNA和蛋白質表達情況，發(fā)現(xiàn)癌性細胞及其組織，CHD5的表達范圍呈現(xiàn)從低到缺失的現(xiàn)象，并在啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)高甲基化。在A549和H1299兩種細胞系使用去甲基化試劑恢復CHD5的表達后，腫瘤細胞集落生成和生長受到抑制，該研究結果表明CHD5可能在肺癌中作為抑癌基因通過表觀遺傳機制控制腫瘤的發(fā)展。而Baykara等[27]通過qRT-PCR分析59個肺癌和相應的非癌性肺組織樣本中CHD5基因的表達水平等實驗，結果也表明CHD5作為NSCLC中的腫瘤抑制基因之一。

2.4 INO80亞家族 目前發(fā)現(xiàn)INO80亞家族成員有INO80、SRCAP、TRRAP/Tip600四類ATP依賴的染色質重塑復合物，其中INO80復合物有研究表明與肺癌具有相關性，其INO80ATP酶亞基是核心組分具有催化功能。INO80復合物既能直接結合DNA也能結合核小體，并且在體外能夠移動單個核小體，從而參與了DNA的轉錄調控。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)INO80復合物中的催化ATP酶在NSCLC細胞中與正常肺上皮細胞相比高度表達，并且其表達與肺癌患者的預后呈負相關。這顯示了INO80染色質重塑復合物起促進NSCLC中致癌轉錄和腫瘤生長的作用。通過沉默肺癌細胞中INO80，發(fā)現(xiàn)這可以抑制腫瘤細胞在體外生長及小鼠異種移植物中的腫瘤形成，其機制有可能INO80通過占據(jù)肺癌相關基因附近的增強子區(qū)域，促進了癌基因及下游基因的表達。該研究揭示了靶向抑制INO80染色質重塑復合物有可能成為治療肺癌潛在的方法之一。

3 展望

盡管許多研究人員仍不斷努力致力于肺癌發(fā)病機制的研究，期望尋找到其早期有效的診治方法，然而更多潛在的機制仍未被完全闡明。目前其他未被探究的ATP依賴的染色質重塑復合物與肺癌的相關性，復合物之間有無相互作用共同對肺癌發(fā)生發(fā)展的影響，其與目前證實的原癌基因激活或抑癌基因失活的關系，其致癌性機制通過哪些信號通路途徑起作用，其突變在肺癌引起的致癌性占比仍未有大規(guī)模統(tǒng)計數(shù)據(jù)，上述課題仍需進一步深入研究探索。目前隨著表觀遺傳學的興起，將更加深入的揭示ATP依賴的染色質重塑復合物對肺癌發(fā)生發(fā)展的機制。這為ATP依賴的染色質重塑復合物能否成為肺癌早期診斷的臨床標志物、有效治療的分子靶標、預后指標以及肺癌患者個體化精準治療提供新的理論基礎和研究方向。

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（收稿日期：2017-09-26） （本文編輯：程旭然）endprint