楊華　李玲

【摘要】隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，高尿酸血癥在全球的患病率與日俱增。高尿酸血癥被認(rèn)為是高血壓病的獨立危險因素之一，干預(yù)尿酸水平有可能成為防治高血壓病發(fā)生發(fā)展的重要措施，因此對高尿酸血癥與高血壓病的相關(guān)性研究也日益?zhèn)涫苤匾?。因此，本文就高尿酸血癥的發(fā)病機制、高尿酸血癥與高血壓病的相關(guān)性及高尿酸血癥致高血壓病的可能機制進(jìn)行簡要綜述，旨在為高尿酸血癥相關(guān)性血壓升高的防治提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；高血壓

【中圖分類號】R589；R544.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.30..02

【Abstract】With the development of people's living standard and the change of lifestyle， the prevalence of hyperuricemia is growing worldwide. Hyperuricemia is considered to be one of the independent risk factors for hypertension. Considering that the intervention of uric acid levels could be important strategies for prevention of hypertension occurrence and development， the correlation study between hyperuricemia and hypertension is receiving much more attention. In order to provide more theoretical basis of hypertension prevention related to hyperuricemia， this article simply summarizes the pathogenesis of hyperuricemia， the epidemiology of hyperuricemia and hypertension and the possible mechanisms of hypertension caused by hyperuricemia.

【Key words】Hyperuricemia；Hypertension

尿酸是人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，高尿酸血癥嚴(yán)重危害人類健康。目前多項研究表明高尿酸血癥是心血管疾病的獨立危險因素，高尿酸血癥與高血壓病的發(fā)生發(fā)展及病死率密切相關(guān)[1]，干預(yù)尿酸水平有望成為高血壓病治療的新策略。

1 尿酸代謝及高尿酸血癥的發(fā)病機制

尿酸是一種弱的有機酸，在體內(nèi)主要以尿酸鹽陰離子的形式存在。由于基因突變的自然選擇，人和猿類在進(jìn)化過程中失去了編碼尿酸酶的功能基因，使人和猿類缺乏尿酸酶，無法將尿酸進(jìn)一步代謝為尿囊素排出體外，因此血尿酸水平遠(yuǎn)高于其它一些哺乳動物。在正常人體內(nèi)，每天新生成的尿酸量約750 mg，主要來源于兩個方面，約80%通過人體細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解代謝產(chǎn)生的核酸和其它嘌呤類化合物，經(jīng)肝臟相關(guān)尿酸合成酶的作用而生成內(nèi)源性尿酸，約20%從食物中獲得。生成的尿酸進(jìn)入尿酸代謝池，每日代謝池中的尿酸約60%進(jìn)行代謝。正常情況下，尿酸約70%經(jīng)腎臟排泄，僅30%左右經(jīng)膽道和腸道排泄[2]。正常人體內(nèi)尿酸生成與排泄的量維持在平衡狀態(tài)，使血尿酸濃度保持穩(wěn)定。

高尿酸血癥可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩類，原發(fā)性高尿酸血癥指不伴有其他獲得性疾病的先天性尿酸代謝障礙所致的血清尿酸水平增高或尿酸鹽沉積，繼發(fā)性高尿酸血癥指繼發(fā)性于任何一種遺傳性或獲得性病理過程的尿酸水平增高。當(dāng)體內(nèi)尿酸生成增多和/或排泄減少，均會引起細(xì)胞外液尿酸鹽呈超飽和狀態(tài)，體內(nèi)尿酸潴留過多，引起高尿酸血癥。

2 高尿酸血癥與高血壓病的相關(guān)性

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。在我國，根據(jù)近年各地高尿酸血癥的患病率報道，保守估計目前約有高尿酸血癥患者1.2億。在美國，約有超過21%的成人患有高尿酸血癥。目前，大量的動物實驗、臨床及流行病學(xué)證據(jù)均表明高尿酸血癥與高血壓病及其它心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]，高尿酸血癥已成為嚴(yán)重威脅人類健康的代謝性疾病。

對于尿酸水平和高血壓病之間的相關(guān)性，人們很早以前就開始關(guān)注。近年，多項橫斷面研究、隊列研究及介入研究也證實了高尿酸血癥是高血壓病的獨立危險因素。一項包含4817名受試者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，除了吸煙、體重指數(shù)、糖尿病、腎功能等因素外，較高的尿酸水平對于高血壓前期改變有著積極的影響，高尿酸血癥是促進(jìn)高血壓前期改變的獨立危險因素[4]。PAMELA對2045名參與者長達(dá)16年的隨訪研究（Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni study）發(fā)現(xiàn)，尿酸的基線水平和高血壓病及其它代謝變化、血清肌酐、左心室質(zhì)量指數(shù)明顯相關(guān)。同時，血清尿酸水平也是對新發(fā)高血壓的獨立預(yù)測因素，血清尿酸水平每升高1mg/dl，相對發(fā)生風(fēng)險就增加34%和29%[5]。高尿酸血癥和高血壓的相關(guān)性在兒童中和在青少年人群中也同樣明顯，當(dāng)血尿酸水平升高時，血壓平均值也明顯升高。高尿酸血癥和高血壓之間的相關(guān)性在一項針對6000余名美國青少年的研究中得到了證實[6]，這些青少年平均年齡14.5歲，平均血清尿酸水平5.0 mg/dl，34%的人超過5.5 mg/dl，在校正了年齡、性別、種族/民族和體重指數(shù)百分比等影響因素后，研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平每升高0.1mg/dl，血壓升高的比值比（定義為收縮壓或舒張壓大于等于其相應(yīng)年齡、性別、身高水平的第95百分位數(shù)）為1.38（95% CI：1.16-1.65）。相對于尿酸水平<5.5 mg/dl的參與者，尿酸水平>5.5 mg/dl的參與者血壓升高的發(fā)生風(fēng)險為2.03倍（95% CI：1.38-3.00），因此，升高的尿酸水平與健康美國青少年的血壓升高有密切關(guān)系。博加盧薩心臟研究，通過對4500名5歲至17歲兒童進(jìn)行隨訪觀察（平均隨訪12年）至成人18～35歲，發(fā)現(xiàn)童年尿酸水平和兒童及成人的收縮壓和舒張壓都呈正相關(guān)。在校正了年齡、性別、種族、體重指數(shù)后，多元回歸分析顯示童年尿酸水平及變化是成年舒張壓水平升高的顯著預(yù)測指標(biāo)，而僅有尿酸水平變化是成人收縮壓升高的顯著預(yù)測指標(biāo)[7]，該研究也提示我們早期尿酸水平升高可能在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。endprint

總之，這些研究結(jié)果強烈支持升高的血清尿酸水平可以早于高血壓的發(fā)生發(fā)展，并在導(dǎo)致血壓異常及心血管疾病發(fā)生發(fā)展中起到重要致病作用。

3 高尿酸血癥引起血壓升高的機制

既往研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸血平增高時容易形成尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎單位的集合管，引起腎小管堵塞及腎間質(zhì)炎癥反應(yīng)及纖維化；高尿酸血癥還能通過氧化應(yīng)激、損傷內(nèi)皮功能、激活腎素-血管緊張素等多重作用機制導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)生，從而影響高血壓的發(fā)生發(fā)展。近年血尿酸水平升高促發(fā)或加劇高血壓病發(fā)生發(fā)展的機制研究進(jìn)展迅速，產(chǎn)生較多學(xué)說，比較公認(rèn)的有：

3.1 抑制一氧化氮生成，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙

一氧化氮（NO）是含氮化合物，由L-精氨酸在血流切應(yīng)力等因素的刺激下經(jīng)一氧化氮合酶（NOS）作用途徑合成，作為血管內(nèi)皮舒張因子和一種信號傳遞分子，NO在心血管系統(tǒng)對維持血管張力恒定、調(diào)節(jié)血壓的穩(wěn)定性起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，NO生成異常不僅是高尿酸血癥引起內(nèi)皮功能受損進(jìn)而影響血壓升高的重要因素，同時也可直接導(dǎo)致血管舒張功能障礙。KHOSLA等學(xué)者報道，血液中NO水平隨著血尿酸水平的升高而減少，當(dāng)尿酸水平下降時，NO水平也有所恢復(fù)，兩者呈明顯線性相關(guān)，并且和血壓水平相關(guān)[8]。ZHARIKOV[9]等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，尿酸通過激活精氨酸酶，催化水解L-精氨酸生成鳥氨酸及尿素，從而抑制eNOS活性，使NO合成減少。

3.2 尿酸激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)

越來越多的研究顯示，血尿酸水平升高激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，最終導(dǎo)致血管平滑肌增殖和腎小動脈肥大。Kuroczycka等研究發(fā)現(xiàn)，在青少年原發(fā)性高血壓患者中，作為腎臟血管緊張素II活性標(biāo)志的尿血管緊張素原明顯升高，并且和血清尿酸水平呈正相關(guān)[10]。研究者發(fā)現(xiàn)氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠在第三周時血壓明顯升高，腎小球旁器腎素分泌增加，致密斑神經(jīng)元性一氧化氮合酶減少，肉眼及光學(xué)顯微鏡下觀察都未發(fā)現(xiàn)腎臟有尿酸鹽晶體沉積，但免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)腎臟缺血性損傷以及膠原蛋白沉積、巨噬細(xì)胞浸潤等，說明血尿酸水平升高引起的高血壓及腎臟損傷可能與激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)和抑制神經(jīng)元性一氧化氮合酶有關(guān)[11]。Yu等[12]研究者報道尿酸體外能刺激人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素II及其受體mRNA的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、衰老及凋亡，使血管內(nèi)皮功能受損。

3.3 尿酸與氧化應(yīng)激

尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，在嘌呤代謝過程中，黃嘌呤氧化酶（XOD）催化黃嘌呤生成尿酸，同時產(chǎn)生O2-、（OH）等活性氧（reactive oxygen species，ROS），作為尿酸生成過程中的副產(chǎn)品，ROS在血管的氧化應(yīng)激及促動脈粥樣硬化過程中起到重要作用。Sanchez等[13]研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平升高不僅使大鼠血壓升高，而且促進(jìn)腎臟內(nèi)氧化應(yīng)激的發(fā)生，腎小管間質(zhì)氧化應(yīng)激標(biāo)記物3-硝基酪氨酸、4-羥基壬烯醛和NADPH氧化酶-4水平均升高，并且與升高的尿酸水平呈正相關(guān)。Hong Q等通過體外研究發(fā)現(xiàn)高尿酸能呈時間、濃度依賴性的導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，表現(xiàn)為eNOS蛋白表達(dá)水平降低及NO釋放減少，同時尿酸刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過多的總ROS，H2O2及O2-[14]。另外，O2-能與NO反應(yīng)生成強氧化劑過氧亞硝基陰離子（ONOO-），進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮功能，并且也使得NO水平進(jìn)一步降低[15]。

3.4 尿酸與炎癥反應(yīng)

CRP不僅是體內(nèi)重要的炎癥標(biāo)志物，也是目前公認(rèn)的較靈敏的動脈粥樣硬化檢測指標(biāo)之一。Zoccali等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在未治療的原發(fā)性高血壓患者中，反映內(nèi)皮功能的乙酰膽堿刺激的舒血管反應(yīng)與尿酸水平呈反比，尿酸水平升高則對內(nèi)皮功能的損傷增大，并且隨著尿酸水平的升高，體內(nèi)CRP的水平也越高，提示CRP可能是尿酸與血管損傷之間的一座重要橋梁。體外研究發(fā)現(xiàn)尿酸6-12 mg/dl能刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，減少臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的釋放，并且刺激人血管平滑肌細(xì)胞及臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞CRP的基因表達(dá)都增加，釋放到細(xì)胞培養(yǎng)基中的CRP也增加；當(dāng)加入CRP抗體后尿酸引起的血管細(xì)胞增殖、遷移、NO釋放的改變都能有所逆轉(zhuǎn)，提示尿酸引起的血管重構(gòu)可能由CRP所介導(dǎo)[17]。高尿酸血癥時單鈉尿酸鹽結(jié)晶Monosodium urate （MSU）易析出沉積于血管壁，一旦MSU被轉(zhuǎn)運至細(xì)胞質(zhì)，可能通過NALP3富含亮氨酸重復(fù)序列（1eucine-rich repeat，LRR）結(jié)構(gòu)域激活 NALP3 炎性體，觸發(fā)caspase-1激活，將白細(xì)胞介素IL-1β前體（pro-IL-1b）酶切為成熟的IL-1β，促進(jìn)IL-1β的釋放從而引起內(nèi)膜損傷及炎癥反應(yīng)；同時，單尿酸鹽結(jié)晶也直接激活中性粒細(xì)胞，進(jìn)而介導(dǎo)下游的促炎癥反應(yīng)[18]。

3.5 尿酸與胰島素抵抗

研究發(fā)現(xiàn)在痛風(fēng)患者中血清尿酸水平及空腹血胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)均較正常對照組升高，給予降尿酸藥物非布索坦后隨著血清尿酸水平的下降，空腹血胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)也有明顯下降。胰島素抵抗能上調(diào)AT1的α亞型受體數(shù)目，使AngⅡ功能亢進(jìn)，促進(jìn)內(nèi)皮功能損傷及血壓升高[19]。Choi等[20]通過體內(nèi)及體外實驗均證實尿酸水平升高會增加胰島素抵抗。當(dāng)給予大鼠尿酸酶抑制劑allantoxanamide后，大鼠血清尿酸水平升高，而NO水平降低，同時大鼠平均動脈壓升高達(dá)25%，胰島素誘導(dǎo)的舒血管反應(yīng)被削弱達(dá)56%，給予別嘌醇后大鼠血清尿酸水平及平均動脈壓均降低，而NO生成及削弱的血管舒張效應(yīng)也得到改善。體外研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)尿酸能抑制胰島素誘導(dǎo)的eNOS磷酸化作用及NO生成。因此，尿酸可能通過增加血管胰島素抵抗減少胰島素誘導(dǎo)的NO生成，損傷血管內(nèi)皮，并進(jìn)一步導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。

3.6 尿酸與血管內(nèi)皮直接作用

Price等[21]研究發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細(xì)胞雖然不表達(dá)尿酸受體，但能表達(dá)有機陰離子交換體（urate transporter 1，URAT1）負(fù)責(zé)將尿酸轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)。URAT表達(dá)于人體腎小管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜，是負(fù)責(zé)尿酸重吸收的主要轉(zhuǎn)運蛋白，通過和Cl–及其它有機陰離子進(jìn)行交換來轉(zhuǎn)運尿酸。尿酸進(jìn)入血管平滑肌后能引起平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和細(xì)小動脈硬化，使尿鈉排泄減少，體內(nèi)鈉潴留，最終導(dǎo)致鹽敏感性高血壓。endprint

4 降低尿酸水平與預(yù)防或控制血壓

迄今為止，人們對降低血清尿酸水平在預(yù)防及控制高血壓中所起的作用進(jìn)行了越來越多的研究。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究發(fā)現(xiàn)[22]，對于30名合并血尿酸水平≥6 mg/dl，新診斷且未治療過的原發(fā)性1級高血壓青少年患者，在排除腎臟、心臟、內(nèi)分泌等疾病后隨機分組，分別給予別嘌醇或安慰劑，4周后別嘌醇組患者血壓明顯下降，診室血壓收縮壓下降6.9 mmHg，舒張壓下降5.1 mmHg，而安慰劑組收縮壓和舒張壓只分別下降2.0及

2.4 mmHg；通過24 h動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，別嘌醇治療組收縮壓及舒張壓平均值分別較用藥前下降6.3及4.6 mmHg，而安慰劑組分別下降0.8及0.3 mmHg。

在青少年高血壓患者中降低尿酸水平能使血壓明顯下降，更加提示酸水平在高血壓發(fā)展的病理生理中起到直接的作用。2014年，Beattie等針對降低尿酸水平是否也對老年高血壓患者的血壓水平有所影響進(jìn)行了回顧性研究，數(shù)據(jù)來源于英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫（Clinical Practice Research Datalink，CPRD），包含44406名大于65歲的高血壓患者，給予別嘌醇治療組與對照組比較，血壓顯下降，收縮壓降低2.1 mmHg（95%可信區(qū)間-0.6-4.8），舒張壓降低1.7 mmHg（95%可信區(qū)間0.4-3.1），回歸分析顯示使用別嘌醇是使收縮壓及舒張壓均下降的獨立影響因素。高劑量別嘌醇組血壓下降更為明顯，但是血壓變化情況與基礎(chǔ)尿酸水平并沒有明顯相關(guān)[23]。

總的來說，這些數(shù)據(jù)證實降低尿酸水平可以使青少年或老年高血壓患者的血壓水平有所下降。但是，盡管降低尿酸水平對降低血壓起到一定作用，降尿酸藥物目前仍不建議用于原發(fā)性高血壓的初始治療，除非患者同時合并有高尿酸血癥或痛風(fēng)。

綜上所述，高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尿酸是高血壓發(fā)病及長期血壓變化之獨立預(yù)測因素。因此，監(jiān)測尿酸水平、有效干預(yù)高尿酸血癥對于控制尿酸水平，降低高血壓病危險因素，預(yù)防和控制高血壓起著重要作用。此外，如何預(yù)防尿酸引起的血管病變以防治相關(guān)的心血管疾病值得進(jìn)一步研究和探索。

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本文編輯：吳宏艷endprint