陳瓊琰，戴元榮，金晨慈，俞寧寧

慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘（簡稱哮喘）均是臨床常見的肺部疾病。部分慢性阻塞性肺疾病患者存在氣道高反應(yīng)性（AHR），而部分哮喘患者存在不可逆性氣流受限，這說明某些患者同時具有哮喘和慢性阻塞性肺疾病的特點，處于兩種疾病共存的狀態(tài)，被稱為哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）［1］。研究發(fā)現(xiàn)ACOS并不少見，13%～20%的慢性阻塞性肺疾病患者符合ACOS的臨床表現(xiàn)［2］。在治療方面，有學(xué)者提出ACOS存在不同表型，建議使用不同的治療方案［3］。另一方面，呼出氣一氧化氮（FeNO）是一種反映氣道嗜酸性炎癥的標(biāo)志物，其水平在部分哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者中增高，是一個較好指導(dǎo)臨床用藥的參考指標(biāo)。本研究采取布地奈德/福莫特羅單用或聯(lián)合使用酮替芬治療不同F(xiàn)eNO水平的ACOS患者，觀察其治療前后肺功能、FeNO水平、血清總免疫球蛋白（Ig）E水平及外周血嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)（EOS%）、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)（NEU%）、嗜堿粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)（BAS%）的變化及藥物不良反應(yīng)，并進(jìn)行分析。

本文創(chuàng)新點：

（1）本研究根據(jù)不同呼出氣一氧化氮（FeNO）水平對哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）患者進(jìn)行分級，通過對中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)和嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)等指標(biāo)的比較，發(fā)現(xiàn)不同F(xiàn)eNO水平ACOS患者具有不同特征，推測ACOS患者可能也具有不同表型。（2）對于ACOS患者來說，長期的病痛常造成不小的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，酮替芬是一種價廉的藥物，且安全性較高。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012年ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)共識［4-5］，（1）主要標(biāo)準(zhǔn)：慢性阻塞性肺疾病患者支氣管舒張試驗強陽性〔第1秒用力呼氣末容積（FEV1）改善率＞15%，F(xiàn)EV1絕對值＞400 ml〕；既往已確診為哮喘。（2）次要標(biāo)準(zhǔn)：慢性阻塞性肺疾病患者血清總 IgE 水平升高；有過敏史；至少有2次支氣管舒張試驗為陽性（FEV1改善率＞12%，F(xiàn)EV1絕對值＞200 ml）。在確診慢性阻塞性肺疾病的基礎(chǔ)上符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)，或1條主要標(biāo)準(zhǔn)+2條次要標(biāo)準(zhǔn)則可診斷為ACOS。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及過敏性鼻炎病史。（2）除外其他肺部疾病，如嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、支氣管擴張、間質(zhì)性肺疾病、肺癌、肺結(jié)核等。（3）糞便檢查有蠕蟲寄生者。本試驗經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.3 一般資料 從2015年1月—2017年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科和溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院治療的患者中篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的ACOS患者86例，根據(jù)美國胸科協(xié)會（ATS）關(guān)于FeNO的臨床指南［6］，以FeNO＞50 ppb為高水平組共41例，再采用隨機數(shù)字表法將其分為A、B亞組；25 ppb＜FeNO≤50 ppb為中水平組共45例，再采用隨機數(shù)字表法將其分為C、D亞組。A亞組年齡56～74歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）18.7～28.2 kg/m2；B 亞 組 年 齡 39～79 歲，BMI 19.0～26.9 kg/m2；C 亞組年齡 51～79 歲，BMI 15.0～28.0 kg/m2；D 亞組年齡 48～80 歲，BMI 19.8～30.2 kg/m2。4 個亞組患者的性別、年齡、吸煙率及BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 肺功能 使用德國耶格肺功能儀進(jìn)行肺功能測定，由專人按標(biāo)準(zhǔn)操作，分別記錄FEV1占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）。

1.4.2 FeNO水平 采用瑞典Aerocrine AB生產(chǎn)的NIOX MINO型號一氧化氮測定系統(tǒng)，參照ATS/歐洲呼吸學(xué)會（ERS）專門委員會推薦的標(biāo)準(zhǔn)化測定指南［7］測定FeNO水平。測定時囑患者先盡量呼氣將肺內(nèi)氣體排出，再將口唇包緊過濾器，吸入一氧化氮（NO）氣體至肺總?cè)萘?，并保持?0 ml/s的平均氣流速呼氣，直至取樣成功。

1.4.3 血清總IgE水平 于清晨采集受試者靜脈血2 ml，采用貝克曼庫爾特系統(tǒng)的化學(xué)發(fā)光免疫法測定血清總IgE 水平。其參考范圍為 0～100 U/ml。

1.4.4 外周血EOS%、NEU%、BAS% 于清晨采集受試者靜脈血2 ml，通過自動血細(xì)胞計數(shù)分析儀測定外周血EOS%、NEU%、BAS%，其參考范圍分別為0.005 0～0.050 0、0.500 0～0.700 0、0～0.100 0。

1.4.5 不良反應(yīng) 包括聲音嘶啞、嗜睡、心悸、口干、惡心等不良反應(yīng)。

1.5 治療方法 4個亞組均常規(guī)使用布地奈德/福莫特羅（瑞典 AstraZeneca AB，規(guī)格 160 μg/4.5 μg，批號：163144）吸入治療，1吸/次，2次/d；A、C亞組加用酮替芬（江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司，規(guī)格: 1 mg×60粒，批號：1605191）口服治療，1 mg/次，2次/d；治療8周后觀察臨床療效。對比各亞組治療前后FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清總IgE水平及外周血EOS%、NEU%、BAS%水平變化及不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，多組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清總IgE水平比較 與治療前比較，4個亞組治療后FEV1/FVC和FEV1%升高，F(xiàn)eNO、血清總IgE水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后A亞組FEV1/FVC和FEV1%高于B亞組，F(xiàn)eNO、血清總IgE水平低于B亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后A亞組FEV1/FVC和FEV1%高于C亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后A、C亞組血清總IgE水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后C、D亞組FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清總IgE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 外周血EOS%、NEU%、BAS%比較 治療前A、B亞組外周血EOS%較C、D亞組高，外周血NEU%較C、D亞組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后A亞組外周血EOS%較B亞組下降，C亞組外周血NEU%較D亞組下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后4個亞組外周血EOS%均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表2 ACOS患者治療前后肺功能、FeNO水平、血清總IgE水平比較（x±s）Table 2 Comparison of lung functions, FeNO, and serum total IgE levels in ACOS patients before and after treatment

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 用藥期間，A亞組患者出現(xiàn)嗜睡2例、聲音嘶啞1例、惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.0%；B亞組患者出現(xiàn)聲音嘶啞2例、惡心2例、心悸1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.8%；C亞組患者出現(xiàn)嗜睡3例、惡心2例、口干1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.1%；D亞組患者出現(xiàn)心悸3例、聲音嘶啞2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.7%；4個亞組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.229，P=0.973）。4個亞組患者的不良反應(yīng)均較為輕微，對癥處理后癥狀消失，不影響藥物治療。

3 討論

3.1 ACOS疾病特點 GIBSON等［1］認(rèn)為需要重新審視慢性阻塞性肺疾病與哮喘的關(guān)系，兩者之間可能是共同存在，抑或相互誘導(dǎo)發(fā)生。ACOS與單獨哮喘及慢性阻塞性肺疾病相比，平均FEV1/FVC和FEV1%較單純哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者更低［8］。此外，ACOS患者更易發(fā)生其他合并癥，PLEASANTS等［9］的調(diào)查顯示，ACOS患者更易合并高血壓、糖尿病、冠心病等疾??；CHUNG等［10］發(fā)現(xiàn)ACOS患者合并肺結(jié)核和支氣管擴張的概率增加；KIM等［11］進(jìn)行的一項為期5年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，ACOS患者更易發(fā)生呼吸系統(tǒng)急性事件，如呼吸衰竭、肺炎等。另外，與慢性阻塞性肺疾病患者相比，ACOS患者住院次數(shù)更多、生存率更低［12］。因此診斷及積極治療ACOS刻不容緩。

3.2 ACOS不同表型特征 本研究結(jié)果顯示，C、D亞組患者治療前EOS%較A、B亞組低，NEU%高。這種改變或許與ACOS不同表型有關(guān)。有學(xué)者提出ACOS存在不同表型，分別為A、B、C、D 4種表型，A型以過敏性哮喘為主要特征，B型以嚴(yán)重哮喘為主要特征，C型為哮喘和慢性阻塞性肺疾病特征并存，D型以慢性阻塞性肺疾病為主要特征［5］。FeNO是目前重要的氣道炎性標(biāo)志物［13］，與嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥具有良好相關(guān)性，與AHR密切相關(guān)［14］，而AHR為哮喘患者的共同病理生理特征。高水平FeNO的ACOS患者EOS%更高，更傾向于A或B表型，即與哮喘相關(guān)性更高；而中水平FeNO的ACOS患者NEU%更高，更傾向于C或D表型，即與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性更高。不同表型ACOS有不同的臨床表現(xiàn)，對藥物的敏感性不盡相同，因此應(yīng)根據(jù)不同表型提出不同的治療方案，強調(diào)實施個體化治療［15］。

3.3 ACOS不同治療方案及酮替芬的藥物特性 支氣管哮喘防治指南（2016年版）［16］針對ACOS的治療明確推薦布地奈德聯(lián)合福莫特羅，本研究4個亞組患者均采用布地奈德/福莫特羅吸入治療。布地奈德等糖皮質(zhì)激素可以通過與T淋巴細(xì)胞或嗜酸粒細(xì)胞表面糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合起作用。結(jié)合后的GR被激活，再與靶基因起動子區(qū)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分和/或轉(zhuǎn)錄因子核因子κB（NF-κB）/P-1結(jié)合，下調(diào)細(xì)胞因子基因表達(dá)，如白介素（IL）-3、IL-5和粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子，從而加速嗜酸粒細(xì)胞的凋亡。IgE在變態(tài)反應(yīng)中是一種非常重要的中間產(chǎn)物以及生物標(biāo)志物，其對于診斷變態(tài)反應(yīng)性疾病非常重要。氣道的變態(tài)反應(yīng)會升高血清總IgE水平。本研究治療后4個亞組患者FEV1/FVC、FEV1%及外周血EOS%升高，F(xiàn)eNO、血清總IgE水平下降。另外本研究發(fā)現(xiàn)治療后，A亞組FEV1/FVC、FEV1%高于B亞組，F(xiàn)eNO水平、血清總IgE水平、EOS%較B亞組下降，C、D亞組FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清總IgE水平無明顯差異，但C亞組NEU%較D亞組下降。考慮與酮替芬的藥理機制有關(guān)。酮替芬是一種口服強效過敏遞質(zhì)阻釋劑，與組胺H1受體不可逆結(jié)合，拮抗其作用，同時可抑制晚期炎性遞質(zhì)表達(dá)，抑制IL-5依賴的嗜酸粒細(xì)胞生成，抑制其炎性效應(yīng)。酮替芬能拮抗5-羥色胺和過敏的慢反應(yīng)物質(zhì)，穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制Ca2+內(nèi)流和炎性遞質(zhì)的釋放，從而減輕AHR。此外，酮替芬還可以提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)化腺苷酸水平，增強β2受體激動劑效應(yīng)及抗過敏作用、加強支氣管擴張作用和緩解平滑肌痙攣等作用，顯著降低AHR。同時酮替芬不僅能抑制I型變態(tài)反應(yīng)中嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺，而且在Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)中對中性粒細(xì)胞也有較強作用，能抑制變態(tài)反應(yīng)的發(fā)展，其不易通過血-腦脊液屏障，中樞抑制作用不明顯，安全性較高，藥效長且不易耐藥。另外，本研究4個亞組患者不良反應(yīng)發(fā)生率間無明顯差異，個別患者出現(xiàn)嗜睡、惡心、口干等輕微不良反應(yīng)，不影響藥物繼續(xù)使用，說明酮替芬安全性較高。

表3 ACOS患者治療前后外周血EOS%、NEU%、BAS%比較（x±s）Table 3 Comparison of EOS%, NEU%, and BAS% in peripheral blood among ACOS patients before and after treatment

綜上所述，ACOS患者較單純哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者病情更重，更易發(fā)生合并癥，在指南推薦的藥物治療基礎(chǔ)上，根據(jù)不同表型進(jìn)行個體化治療更有利于疾病恢復(fù)。酮替芬聯(lián)合布地奈德/福莫特羅治療高水平FeNO的ACOS患者有效，可以提高肺功能，降低AHR，且安全性較高，其與單純使用布地奈德/福莫特羅對中水平FeNO的ACOS患者肺功能的改善效果相當(dāng)。關(guān)于不同表型ACOS的不同治療方案，未來仍需更進(jìn)一步的研究證實。

作者貢獻(xiàn)：陳瓊琰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；金晨慈、俞寧寧進(jìn)行資料收集，論文的修訂；戴元榮負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。