聶緒彪，徐靖宇，文國(guó)容，金海，庹必光

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州遵義 563003）

細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2＋）平衡的紊亂是導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的重要因素。而鈣通道蛋白或者鈣泵的表達(dá)異常將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2＋平衡的紊亂從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。而質(zhì)膜Ca2＋-ATPase（PMCA）的作用則是將細(xì)胞內(nèi)Ca2＋排出細(xì)胞以維持細(xì)胞內(nèi)的低鈣環(huán)境，從而維持細(xì)胞正常的生理功能。當(dāng)PMCA表達(dá)異常，則將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2＋平衡的紊亂。目前，很多研究發(fā)現(xiàn)PMCA在各種癌細(xì)胞系及臨床腫瘤患者的組織樣本中異常表達(dá)。因此，本文將對(duì)PMCA和鈣調(diào)節(jié)異常在各種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 質(zhì)膜PMCA的結(jié)構(gòu)與功能

質(zhì)膜PMCA是P型ATPase家族的一員，它位于細(xì)胞的質(zhì)膜并以ATP為能量將細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋排出胞外。它與其他的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及可溶性鈣結(jié)合蛋白一起維持細(xì)胞內(nèi)的鈣平衡。PMCA的分子量是140 kD，是P型ATPase家族中最大的［1］。PMCA由一條肽鏈構(gòu)成，10個(gè)跨膜α螺旋組成。其中80%為親水肽段并位于胞質(zhì)中，包含催化ATP水解的結(jié)構(gòu)域、鈣調(diào)蛋白結(jié)合區(qū)域以及蛋白激酶的調(diào)節(jié)位點(diǎn)等功能區(qū)域。PMCA由4種基因（PMCA1-4）編碼分別產(chǎn)生4種亞型，這4種基因分別位于不同的染色體，PMCA1位于12q21-23，PMCA2位于3p25.3，PMCA3位于 Xq28，而PMCA4位于1q25-q32。由于4種亞型在一級(jí)結(jié)構(gòu)的N端和C端的胞質(zhì)區(qū)存在差異，在轉(zhuǎn)錄時(shí)將會(huì)出現(xiàn)不同的剪切方式，可產(chǎn)生20多種不同的PMCA剪切體。而且，這4種亞型在組織分布以及功能上也存在明顯的差異［2］。PMCA1被認(rèn)為是管家基因，在各種細(xì)胞及組織中均普遍表達(dá)。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PMCA1b在小腸黏膜上皮細(xì)胞表達(dá)，并在小腸黏膜對(duì)鈣的吸收過(guò)程中發(fā)揮了重要作用［3］。而且PMCA1的表達(dá)也受除Ca2＋本身以外的其他大量的因子調(diào)節(jié)［4］。PMCA4則主要在心臟、胰腺及血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，在人類紅細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮了主要作用。研究還發(fā)現(xiàn)PMCA4不僅僅與鈣轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)還與其他的鈣信號(hào)調(diào)節(jié)有關(guān)。與PMCA1及PMCA4不同，PMCA2及PMCA3只在一些特定的組織中表達(dá)。PMCA2主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)及乳腺，而PMCA3則主要在神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌表達(dá)。PMCA的活性受多種因素調(diào)節(jié)，比如鈣調(diào)蛋白。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度增加時(shí)，Ca2＋綁定鈣調(diào)蛋白（CaM）形成Ca2＋-CaM復(fù)合物進(jìn)而結(jié)合并激活PMCA從而排除細(xì)胞內(nèi)Ca2＋以維持細(xì)胞內(nèi)鈣平衡。但由于PMCA 4種亞型的結(jié)構(gòu)特征的差異，使得與鈣調(diào)蛋白的親和力也不同。PMCA1及PMCA4與鈣調(diào)蛋白有很低的親和力，而PMCA2及PMCA3則相反。但是PMCA2、PMCA3把細(xì)胞內(nèi)Ca2＋排除細(xì)胞外的效率明顯比其他兩種亞型更高，這可能與它們的組織分布不同及各種細(xì)胞對(duì)鈣處理的需求不同有關(guān)［5］。鈣信號(hào)的形成主要是由Ca2＋流入細(xì)胞和排除細(xì)胞的速率決定的。鈣信號(hào)可以表現(xiàn)為振蕩波或則單一的鈣波信號(hào)，后者可能是瞬時(shí)的也可能是持續(xù)的鈣信號(hào)。目前的研究只是證明PMCA作為Ca2＋排除系統(tǒng)的一部分，但PMCA各個(gè)亞型的作用并沒(méi)有被大量的研究，主要的原因是缺乏PMCA各個(gè)亞型特異性的抑制劑?？梢钥隙ǖ氖?，不管PMCA表達(dá)的增加還是減少均會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的流入或減少?gòu)亩鴮?dǎo)致鈣信號(hào)的改變。但為了弄清PMCA各個(gè)亞型的具體作用，目前已經(jīng)建立了各種基因敲出小鼠模型。研究證明，敲出了PMCA1的小鼠收縮壓會(huì)明顯升高［6］，而敲出了PMCA2的小鼠會(huì)出現(xiàn)平衡失調(diào)和聽(tīng)力障礙，敲出了PMCA4的小鼠則出現(xiàn)了男性的不育癥［7］。這些結(jié)果表明PMCA的各個(gè)亞型對(duì)于細(xì)胞功能的維持發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，他們的表達(dá)或調(diào)節(jié)異常將導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。此外，Ca2＋在細(xì)胞的增殖及凋亡的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用而PMCA負(fù)責(zé)清除細(xì)胞內(nèi)Ca2＋，這也預(yù)示著PMCA在各種惡性腫瘤的進(jìn)程中可能發(fā)揮了極其重要的作用。

2 鈣調(diào)節(jié)異常與惡性腫瘤

Ca2＋在細(xì)胞的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活中是普遍存在的第二信使。它參與調(diào)控細(xì)胞的各種生理過(guò)程，包括細(xì)胞周期的調(diào)控、基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄激活、代謝及肌肉的收縮等。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋水平總是維持在靜息狀態(tài)和激活狀態(tài)之間，而這個(gè)水平的維持是通過(guò)大量鈣通道及鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋濃度異常增加或減少，那么將會(huì)導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生，比如鈣超載會(huì)引起心肌缺血／再灌注損傷，從而誘發(fā)急性心肌梗死［8］。此外，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的調(diào)節(jié)在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了重要作用［9］。惡性腫瘤細(xì)胞包括幾個(gè)特征：自給自足、接觸抑制喪失、無(wú)限增殖、易侵襲轉(zhuǎn)移及破壞正常的細(xì)胞組織［10］。大量的研究證明鈣信號(hào)與細(xì)胞周期密切相關(guān)，在細(xì)胞周期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮了重要作用，包括細(xì)胞進(jìn)入G1期及G1／S、G2／M的轉(zhuǎn)化，這就預(yù)示著鈣信號(hào)在對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的調(diào)控中扮演了重要角色。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)取決于腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，比如氧含量、pH值、生長(zhǎng)因子及其他的信號(hào)分子，而鈣信號(hào)與此仍密切相關(guān)。比如：基質(zhì)交感分子1（STIM1）通過(guò)與缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的相互作用介導(dǎo)了鈣池操縱性鈣內(nèi)流（SOCE）從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展［11］。此外，鈣信號(hào)在腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲、凋亡和轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮了重要作用。比如抗凋亡分子Mcl-1通過(guò)與電壓門控離子通道（VDAC）的相互作用介導(dǎo)了線粒體基質(zhì)對(duì)鈣的吸收從而促進(jìn)了肺癌細(xì)胞的遷移［12］。這些結(jié)果表明細(xì)胞內(nèi)Ca2＋轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)異常可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制凋亡以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移等。而鈣通道蛋白或者鈣泵則主要參與對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)，因此，鈣通道蛋白或者鈣泵在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用［13］。瞬時(shí)受體電位通道8（TRPM8）是一種離子通道蛋白，在活化時(shí)它允許鈉離子、Ca2＋進(jìn)入細(xì)胞。研究報(bào)道在前列腺癌細(xì)胞系中TRPM8表達(dá)增加，抑制TRPM8的表達(dá)后癌細(xì)胞的增殖能力會(huì)降低，TRPM8通道很有可能成為前列腺癌的一種生物學(xué)預(yù)測(cè)標(biāo)記及治療靶點(diǎn)［14］。Ca2＋通道TRPV6表達(dá)水平與前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌及卵巢癌等癌癥的臨床分期密切相關(guān)，從而被認(rèn)為可能是治療這些癌癥的靶點(diǎn)［15-16］。在雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞中TRPV6是高表達(dá)的，抑制TRPV6的表達(dá)會(huì)減少癌細(xì)胞的增殖，而且TRPV6的高表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)［17］。同樣，Ca2＋通道 TRPV4在腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中低表達(dá)，敲出TRPV4基因會(huì)促進(jìn)腫瘤血管的生成從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。而且利用TRPV4的激動(dòng)劑（GSK1016790A）與抗癌藥物順鉑組合，通過(guò)誘導(dǎo)血管成熟顯著抑制了野生型小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，這些結(jié)果表明TRPV4通道是腫瘤血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可能成為抗腫瘤血管生成治療的新靶點(diǎn)［18］。研究也發(fā)現(xiàn)肌／內(nèi)質(zhì)網(wǎng) Ca2＋-ATPase（SERCA）各種亞型表達(dá)水平的改變與許多惡性腫瘤有關(guān)，包括肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和骨髓性白血病等［19-20］；比如SERCA3在肺腺癌細(xì)胞中低表達(dá)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)的異常，從而影響癌細(xì)胞的分化［19］。分泌途徑 Ca2＋-ATPase（SPCA）在乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等惡性腫瘤中的也被大量的研究［21］。研究發(fā)現(xiàn)SPCA1在基底細(xì)胞樣（basal-like）乳腺癌中高表達(dá)，但在Luminal型乳腺癌中低表達(dá)［22］。這些研究結(jié)果證明鈣通道蛋白或則鈣泵在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。目前已經(jīng)有很多研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)膜PMCA與某些特異性的惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。接下來(lái)我們將復(fù)習(xí)這些文獻(xiàn)并詳細(xì)闡述PMCA在這些惡性腫瘤中表達(dá)水平的改變及其如何通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

3 質(zhì)膜PMCA與惡性腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)膜PMCA在各種惡性腫瘤中表達(dá)異常，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌等。1997年，第1次報(bào)道轉(zhuǎn)染了SV40的皮膚成纖維細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞PMCA1b和PMCA4amRNA水平明顯降低。之后的研究發(fā)現(xiàn)在ZR-75-1乳腺癌細(xì)胞系中，PMCA2mRNA水平是高表達(dá)的，而在正常的184B5細(xì)胞系中則是低表達(dá)的［23］。隨后，VanHouten等［24］研究發(fā)現(xiàn)在T47D乳腺癌細(xì)胞系中，過(guò)表達(dá)PMCA2會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣降低從而抑制癌細(xì)胞的凋亡。而且，他們還發(fā)現(xiàn)，PMCA2的高表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，這些結(jié)果表明PMCA2的高表達(dá)在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，其機(jī)制可能是通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣的水平從而使癌細(xì)胞避免進(jìn)入凋亡途徑，從而導(dǎo)致了乳腺癌的不斷演進(jìn)。相反，沉默PMCA2會(huì)抑制MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的增殖及增加癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒類藥物阿霉素的敏感性［25］。研究發(fā)現(xiàn)在各種乳腺癌細(xì)胞系中，破壞PMCA2和鈣調(diào)磷酸酶之間的相互作用可以導(dǎo)致calcineurin／NFAT通路的激活，從而上調(diào)促凋亡蛋白FAS配體的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。而且破壞PMCA2和鈣調(diào)磷酸酶之間的相互作用還可以增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥物紫杉醇的敏感性［26］。此外，在SKBR3乳腺癌細(xì)胞系中，PMCA2與HER2蛋白、熱休克蛋白90（HSP-90）的表達(dá)水平和功能密切相關(guān)，敲出PMCA2基因會(huì)導(dǎo)致HER2、HSP-90的表達(dá)減少和功能下降。其主要機(jī)制是PMCA2通過(guò)調(diào)節(jié)HER2和HSP-90在癌細(xì)胞膜上的定位及信號(hào)傳導(dǎo)從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖和抑制癌細(xì)胞的凋亡［27］。值得一提的是，在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞系中，盡管沉默PMCA1或者PMCA4對(duì)細(xì)胞活性卻沒(méi)有影響，但沉默PMCA1會(huì)增加由Ca2＋載體介導(dǎo)的細(xì)胞壞死，而沉默 PMCA4會(huì)增強(qiáng)由 Bcl-2抑制劑（ABT-263）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用［28］。因此，以上研究說(shuō)明PMCA在乳腺癌中發(fā)揮了重要作用，特別是PMCA2可以通過(guò)與鈣調(diào)磷酸酶、HER2蛋白和熱休克蛋白90（HSP-90）等之間的相互作用從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和減少癌細(xì)胞的凋亡，這為我們臨床上乳腺癌患者的治療策略帶來(lái)了新的啟示。

PMCA除了在乳腺癌中表達(dá)異常，在消化系統(tǒng)的惡性腫瘤中的表達(dá)和功能仍然值得我們重視。研究發(fā)現(xiàn)在超過(guò)40%的口腔鱗狀細(xì)胞癌和癌前病變患者的臨床標(biāo)本中，PMCA1蛋白的表達(dá)水平是降低的，這是第一次在臨床惡性腫瘤中探索PMCA所發(fā)揮的作用［29］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)胃、結(jié)腸癌細(xì)胞的分化與鈣穩(wěn)態(tài)的變化有關(guān)，而PMCA表達(dá)的改變?cè)谄渲袆t發(fā)揮了重要作用。Aung等［30］發(fā)現(xiàn)在大量的低分化的進(jìn)展期結(jié)腸癌患者組織樣本中，PMCA4的表達(dá)是顯著降低的，在HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞的分化過(guò)程中，PMCA4的表達(dá)是明顯上調(diào)的，而PMCA1的表達(dá)則是沒(méi)有明顯改變。同樣，在各種未分化的胃、結(jié)腸癌細(xì)胞系中，PMCA1b蛋白的表達(dá)是上調(diào)的，而PMCA4b的表達(dá)水平則是明顯降低的［31］。研究也發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，PMCA4 mRNA在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)水平是明顯降低的。而且在HT29結(jié)腸癌細(xì)胞系中，通過(guò)沉默PMCA4發(fā)現(xiàn)由ATP和神經(jīng)降壓素引起的［Ca2＋］CYT反應(yīng)增加了，但并沒(méi)有增加癌細(xì)胞對(duì)由腫瘤壞死因子（TNF）所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這表明PMCA4的表達(dá)降低增加了癌細(xì)胞對(duì)某些生長(zhǎng)刺激的敏感性，而通過(guò)穩(wěn)定的過(guò)表達(dá)PAMA4則會(huì)減少癌細(xì)胞增殖［32］。也有研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者組織中PMCA4蛋白的表達(dá)是降低［33］，而在腸型和杯狀細(xì)胞型結(jié)腸癌細(xì)胞的分化中，PMCA4b是高表達(dá)，PMCA1b的表達(dá)則沒(méi)有明顯變化［34］。而且，PMCA在肝細(xì)胞癌、胰腺癌中也扮演了重要的角色。在AS-30D肝癌細(xì)胞系中，PMCA4 mRNA的表達(dá)明顯降低［35］。在人類胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系中，PMCA可以利用糖酵解ATP的能量從而維持癌細(xì)胞內(nèi)低鈣的環(huán)境進(jìn)而維持癌細(xì)胞的生存［36］。因此，以上研究表明PMCA在消化系統(tǒng)的惡性腫瘤中發(fā)揮了重要的作用。特別是在一些胃、結(jié)腸癌中，PMCA4基因的差異表達(dá)可能作為癌細(xì)胞分化程度高低的一種特異性的生物學(xué)標(biāo)記，這為消化系統(tǒng)腫瘤的治療提供了新的思路和科學(xué)依據(jù)。

此外，最近的研究報(bào)道在皮膚黑色素瘤細(xì)胞中，PMCA4b的表達(dá)是顯著減少的，而PMCA4b的過(guò)表達(dá)則會(huì)明顯抑制癌細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是通過(guò)MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)了PMCA4b的表達(dá)［37］。

目前，很多研究報(bào)道了關(guān)于PMCA在各種惡性腫瘤中的表達(dá)改變，PMCA表達(dá)的改變可能作為一些惡性腫瘤的生物學(xué)特征（表1）。但仍需要證實(shí)在癌細(xì)胞系中PMCA的改變是否真的和臨床腫瘤患者樣本中表達(dá)的改變一致。同樣，PMCA的表達(dá)改變是否真的和腫瘤患者的預(yù)后等相關(guān)。在某些情況下，PMCA表達(dá)的改變可能是由于與獲得腫瘤表型相關(guān)的鈣信號(hào)的改變而引發(fā)的補(bǔ)償性變化。近年來(lái)，一些研究也試圖了解在一些癌細(xì)胞系中沉默或過(guò)表達(dá)PMCA所產(chǎn)生的影響，這些研究表明PMCA可能是癌細(xì)胞增殖或者凋亡的潛在的調(diào)節(jié)因子。有些惡性腫瘤可能與PMCA的下調(diào)有關(guān)，但其他的惡性腫瘤可能與PMCA的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。由于PMCA各種亞型在不同的腫瘤中差異表達(dá)有可能發(fā)揮不同的作用，這就引發(fā)了一個(gè)關(guān)于PMCA是增加還是減少導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的問(wèn)題。這可能取決于鈣信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能各種各樣的過(guò)程，換一個(gè)說(shuō)法就是鈣信號(hào)（例如響應(yīng)的幅度）決定細(xì)胞的命運(yùn)［38］。關(guān)于PMCA表達(dá)水平的改變與細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)、腫瘤細(xì)胞增殖及凋亡的關(guān)系總結(jié)如圖1。當(dāng)PMCA的表達(dá)相對(duì)減少，細(xì)胞內(nèi)鈣會(huì)相對(duì)增加，這會(huì)增加細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)、遷移等刺激的反應(yīng)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。但如果PMCA的表達(dá)過(guò)度減少，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣顯著增加，從而使細(xì)胞對(duì)凋亡刺激更加敏感，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。因此，選擇性的壓力刺激可能會(huì)因?yàn)镻MCA表達(dá)相對(duì)降低導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)凋亡刺激的不敏感從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的克隆增殖。文獻(xiàn)報(bào)道，在HT29結(jié)腸癌細(xì)胞系中，通過(guò)沉默PMCA4發(fā)現(xiàn)由ATP和神經(jīng)降壓素引起的［Ca2＋］CYT反應(yīng)增加了，但并沒(méi)有增加癌細(xì)胞對(duì)由腫瘤壞死因子（TNF）所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這表明PMCA4的表達(dá)降低增加了癌細(xì)胞對(duì)某些生長(zhǎng)刺激的敏感性［32］。對(duì)于某些PMCA表達(dá)上調(diào)的惡性腫瘤，這些腫瘤細(xì)胞能更有效的排除細(xì)胞內(nèi)鈣，這就減少了其對(duì)凋亡刺激的敏感性，從而創(chuàng)造一個(gè)更有利于自身生長(zhǎng)的環(huán)境。其實(shí)，從某種意義上來(lái)說(shuō)，也是［Ca2＋］CYT反應(yīng)的增加從而促進(jìn)了癌細(xì)胞的增殖。因此，適當(dāng)?shù)膲毫Υ碳?，PMCA表達(dá)的增加或適當(dāng)降低可以使癌細(xì)胞的內(nèi)鈣維持在一個(gè)適宜其自身生存的水平。

表1 PMCA在各種腫瘤細(xì)胞系及臨床腫瘤患者標(biāo)本中的表達(dá)改變

圖1 質(zhì)膜PMCA表達(dá)水平的改變與細(xì)胞質(zhì)Ca2＋水平及惡性腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡的關(guān)系

4 結(jié)論及展望

Ca2＋是細(xì)胞內(nèi)普遍存在的第二信使，參與細(xì)胞的各種各樣的生理、生化過(guò)程，而細(xì)胞內(nèi)Ca2＋平衡的紊亂則是導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的重要因素。因此，鈣通道蛋白或者鈣泵在這些過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。近年來(lái)，越來(lái)越多關(guān)于腫瘤細(xì)胞如何通過(guò)對(duì)鈣信號(hào)的調(diào)節(jié)從而維持其自身的增殖、遷移等的研究。雖然對(duì)于質(zhì)膜PMCA的研究不像其他的Ca2＋通道或鈣泵一樣廣泛，但在各種癌細(xì)胞系中，也有很多研究證明了PMCA的改變可能會(huì)作為某些癌細(xì)胞的生物學(xué)特征，而且這在部分臨床腫瘤患者樣本研究中得到證明。目前，已經(jīng)初步探索了關(guān)于PMCA在惡性腫瘤中表達(dá)的改變以及如何通過(guò)對(duì)鈣信號(hào)的調(diào)節(jié)從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的機(jī)制。以后的研究也會(huì)更多注重PMCA和鈣調(diào)節(jié)異常與腫瘤患者預(yù)后之間的關(guān)系、PMCA各種亞型在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用及其潛在的分子機(jī)制，為以后臨床上惡性腫瘤的治療策略提供新的理論依據(jù)。

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