張靜，趙春江，蔡輝

（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇南京 210002）

臨床研究表明，胰島素抵抗（IR）是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病腎病等心血管疾病產(chǎn)生的潛在危險(xiǎn)因素。本文參閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，首先簡(jiǎn)要概述了胰島素的生理作用，其次試析了IR與心血管損傷之間的機(jī)制，并進(jìn)一步總結(jié)出有關(guān)“IR導(dǎo)致靶器官損害機(jī)制”的三點(diǎn)基本認(rèn)識(shí)，即IR的“蓄積”效應(yīng)、“局部IR效應(yīng)”和“靶器官損傷差異性”。

1 IR的概念和臨床特點(diǎn)

目前認(rèn)為：IR是指全身性胰島素敏感性下降的一種狀態(tài)，即胰島素的外周組織及靶器官或靶組織，主要是肝臟、脂肪組織、骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性及反應(yīng)性降低，致正常量的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于正常水平，常伴有高胰島素血癥［1］。

因此，IR的顯著特點(diǎn)是高胰島素血癥，同時(shí)可伴有其他并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)，如肥胖、高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等臨床特征，但并非高胰島素血癥均由IR引起。

2 胰島素的生理作用機(jī)制

胰島素是體內(nèi)最強(qiáng)有力的合成內(nèi)分泌素，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、脂肪、離子和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞增殖、分化、一氧化氮（NO）的合成，且對(duì)這些作用敏感性差別很大，具有生理作用選擇性與器官選擇性，這種選擇性決定了在IR及高胰島素狀態(tài)下，胰島素對(duì)靶器官損傷程度不同，具有損傷差異性，這種差異性取決于靶器官對(duì)胰島素水平的耐受［2］。

胰島素通過(guò)與靶器官上的胰島素受體結(jié)合而發(fā)揮作用。其受體屬于酪氨酸激酶受體，胰島素與細(xì)胞內(nèi)存在的胰島素受體底物（IRS）結(jié)合后引起多個(gè)酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化后的IRS可以與多種蛋白激酶、蛋白磷酸酶錨定和激活，對(duì)連接蛋白、磷脂酶和離子通道具有易化作用，從而中介下游一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)（圖1）。

圖1 胰島素激活PI-3K／AKT信號(hào)系統(tǒng)參與糖代謝

通過(guò)上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，胰島素可改變?nèi)鬆I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)酶活性，發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，最顯著的就是提高組織攝取葡萄糖的能力，促進(jìn)糖原合成，增強(qiáng)糖酵解、糖氧化和丙酮酸氧化過(guò)程，減少糖異生和糖原分解，降低血糖，同時(shí)促進(jìn)脂肪和蛋白質(zhì)合成，抑制其分解；增加機(jī)體脂肪和蛋白質(zhì)含量，這是胰島素的經(jīng)典代謝調(diào)節(jié)作用。

除此之外，胰島素還可通過(guò)激活MAPK途徑，對(duì)細(xì)胞增殖、損傷及凋亡產(chǎn)生重要影響，并呈現(xiàn)出濃度依賴性的特點(diǎn)，即在一定范圍內(nèi)，胰島素?fù)p傷并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在適當(dāng)范圍內(nèi)又能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖（圖2）。

圖2 胰島素活化MAPK參與細(xì)胞增殖和凋亡

上述兩種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是胰島素主要的受體后傳導(dǎo)途徑，并且兩者具有“競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用”，特別是對(duì)于高胰島素狀態(tài)，具有明顯的刺激MAPK途徑，同時(shí)抑制PI-3K途徑的作用［2］。

3 IR及心血管損傷病理機(jī)制

3.1 IR的病理機(jī)制 IR的發(fā)生與遺傳、肥胖、飲食運(yùn)動(dòng)不良、吸煙以及部分藥物如噻嗪類，β受體阻滯劑的使用等原因密切相關(guān)，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素的相互作用，相互影響，目前認(rèn)為胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙是IR的主要機(jī)制。

胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可以分為受體前、受體和受體后缺陷，又以受體后水平的變化最為多見(jiàn)，是產(chǎn)生IR的主要原因。具體機(jī)制有（1）胰島素受體基質(zhì)（IRS）異常：①IRS的不正常降解，導(dǎo)致其含量下降，減弱靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。②IRS磷酸化異常：包括IRS絲氨酸／蘇氨酸位點(diǎn)磷酸化水平異常增高和IRS酪氨酸位點(diǎn)磷酸化水平的降低。③IRS分布異常：IRS在胞質(zhì)內(nèi)過(guò)度聚集引起IR。（2）PI-3K異常：PI-3K的表達(dá)和（或）活性降低，導(dǎo)致胰島素信號(hào)無(wú)法通過(guò)PI-3K通路傳遞，出現(xiàn)IR。（3）PKB異常：PKB是PI-3K的直接靶蛋白，PKB表達(dá)和／或活性降低，可導(dǎo)致IR的形成。（4）GSK-3異常：GSK-3在胰島素作用下，磷酸化而失活，啟動(dòng)糖原合成，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，GSK-3表達(dá)水平的升高與IR的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系。（5）GLUT4異常：GLUT4的表達(dá)減少、轉(zhuǎn)位障礙以及內(nèi)在活性的降低使葡萄糖的攝取和代謝受損，產(chǎn)生胰島素作用障礙［3］。

有文獻(xiàn)報(bào)道IR與炎癥密切相關(guān)［4］，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為主要的炎癥因子之一，在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)IR的發(fā)生［5］。徐杰等［6］研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可以特異性誘導(dǎo)11β-HSDl的表達(dá)。同時(shí)證實(shí)了TNF-α引起 IR，HepG2細(xì)胞中，11β-HSDl確實(shí)參與了TNF-α誘導(dǎo)的IR，BVT2733可以顯著提高胰島素敏感性，逆轉(zhuǎn)TNF-α的作用。

3.2 IR與心血管損傷的病理生理機(jī)制 IR對(duì)心血管系統(tǒng)的損傷作用最常見(jiàn)于糖尿病所致的慢性并發(fā)癥，主要分為大血管病變和微血管病變。前者主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化，后者是糖尿病的特異性并發(fā)癥，其典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚，損傷機(jī)制復(fù)雜，主要體現(xiàn)在對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的影響，特別是IR引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙，在IR與心血管損傷中，具有舉足輕重的作用。

3.2.1 IR對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可通過(guò)酶誘導(dǎo)形式損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，而血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是心血管疾病發(fā)生的首要環(huán)節(jié)［7］。血管內(nèi)皮細(xì)胞是胰島素的靶器官之一，胰島素與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合后，通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成及釋放一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）而實(shí)現(xiàn)血管舒張與收縮的生理功能。內(nèi)皮功能紊亂是2型糖尿?。═2DM）大血管病變的早期危險(xiǎn)因素［8］。

血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）是一種覆蓋整個(gè)血管壁的扁平單層細(xì)胞。具有合成分泌生物活性物質(zhì)（主要有NO、活性氧、前列腺素、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等）、屏障功能、調(diào)節(jié)血管通透性、接受和傳遞信息以及抗凝和促凝作用。

正常情況下，胰島素通過(guò) PI-3K途徑，上調(diào)eNOS的表達(dá)，增加NO的產(chǎn)生，NO可擴(kuò)張血管作用，從而增加肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用。另外通過(guò)MAPK途徑刺激ET-1的分泌，使血管根據(jù)機(jī)體需要舒張和收縮，并且次路徑完全獨(dú)立于PI-3K途徑。這兩種途徑維持了葡萄糖代謝水平與血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定與平衡［9-10］。在IR及高血糖存在的情況下，此種平衡失調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞、大動(dòng)脈及心臟的eNOs和內(nèi)皮素mRNA表達(dá)水平降低，NO產(chǎn)生減少，血管張力增加，IR通過(guò)改變血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性介質(zhì)影響動(dòng)脈張力，但不影響血管表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)［11］。王熠等［12］研究發(fā)現(xiàn) T2DM中存在內(nèi)皮細(xì)胞IR，使得胰島素誘導(dǎo)內(nèi)皮源性的血管收縮因子產(chǎn)物增加，參與了內(nèi)皮功能紊亂的機(jī)制。

另外，在IR及高血糖存在的情況下，機(jī)體易誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使活性氧類物質(zhì)（ROS）生成增加，此類物質(zhì)極易與周圍分子反應(yīng)，損傷細(xì)胞膜相結(jié)構(gòu)，破壞細(xì)胞骨架，引起內(nèi)皮細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞受損，血管反應(yīng)調(diào)節(jié)異常，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加［3］（圖3）；同時(shí)，活性氧類物質(zhì)可激活核因子-JB（NF-JB）、催化蛋白（AP）-1、MAPK、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和己糖胺等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起胰島素受體和絲氨酸／蘇氨酸激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)活化，抑制酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致下游信號(hào)分子活性降低，減弱胰島素的效應(yīng)，并又可通過(guò)使高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物（AGE）增加的途徑，抑制IRS-1和IRS-2酪氨酸的磷酸化、減少PI-3K和Akt的激活、降低糖原合酶的活性。加劇IR，形成惡性循環(huán)［10］。

圖3 活性氧類物質(zhì)增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

另有研究表明，炎性因子的參與是IR與內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要機(jī)制［14］。

IR狀態(tài)下血液循環(huán)系統(tǒng)中炎性指標(biāo)異常，如C-反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α、瘦素增高，脂聯(lián)素降低等。瘦素可能是2型糖尿病患者亞臨床血管病變及IR的危險(xiǎn)因素，脂聯(lián)素可能是糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化及IR的保護(hù)因子。CRP、TNF-α可能是通過(guò)激活經(jīng)典的IKKB-NF-JB分子通路導(dǎo)致內(nèi)皮源性NO產(chǎn)生減少，血管舒張功能異常［15-17］。

脂肪組織中的炎癥反應(yīng)也參與血管內(nèi)皮損傷。在IR的肥胖患者中，皮下脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并上調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，在脂肪組織中炎癥可能參與全身動(dòng)脈損傷［18］，而降脂藥HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑——阿托伐他汀，在降低膽固醇水平的同時(shí)，具有減輕IR，抗炎，并增加血管緊張度的作用［19］。

內(nèi)皮細(xì)胞功能受損后，可導(dǎo)致（1）分泌活性物質(zhì)功能紊亂，其中可引起AngⅡ升高，AngⅡ具有致炎癥作用，進(jìn)一步加劇了血管的損傷，產(chǎn)生氧化脂蛋白，氧化脂蛋白是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的關(guān)鍵成分，也是形成動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓的基礎(chǔ)。（2）屏障功能受損，使細(xì)胞間隙增大，通透性增加，有利于大分子物質(zhì)以及炎性細(xì)胞進(jìn)入血管壁中，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。（3）接受和傳遞信息功能失調(diào)，主要表現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞存在的受體功能的紊亂，血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)紊亂。（4）凝血異常，心血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是血栓形成最重要和最常見(jiàn)的原因。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后可啟動(dòng)內(nèi)源性及外源性凝血過(guò)程，另外IR可引起纖溶酶原激活物抑制物1（PAL-1）升高，兩者均有利于血栓形成，易導(dǎo)致機(jī)體動(dòng)靜脈栓塞。

因此，IR可以損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，是原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等疾病產(chǎn)生的重要因素，同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂又加劇了IR，兩者相輔相成，互為因果。

除此之外，另有研究表明：2型糖尿病患者內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）數(shù)量減少，增殖遷移能力降低，外周血單核細(xì)胞核因子-κB活化，并可能通過(guò)可能通過(guò)上調(diào)sE-let、sICAM-1的表達(dá)，共同參與了IR及大血管病變的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程［20-21］。

3.2.2 IR對(duì)血管平滑肌損傷的作用機(jī)制 血管平滑肌是指存在于血管壁且組成其主要部分的特定類型平滑肌。主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)血管的管徑，平衡和調(diào)節(jié)血壓動(dòng)態(tài)穩(wěn)定。IR對(duì)血管平滑肌損傷的作用主要表現(xiàn)為：在高胰島素水平下，胰島素通過(guò)類胰島素1號(hào)增長(zhǎng)因子（IGF-1）結(jié)合蛋白4和5的不同表達(dá)和生物學(xué)活性作用而發(fā)揮促增殖作用，促進(jìn)血管平滑肌合成膠原并遷移［22］。這一作用使血管管壁增厚，管腔狹窄，成為高血壓、冠心病、腦梗死等疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。

進(jìn)一步研究分析，在IR出現(xiàn)的早期，大血管和微血管平滑肌細(xì)胞BKCa功能均受損［23］。BKCa主要作用為調(diào)節(jié)膜電壓和Ca2＋內(nèi)流，在調(diào)節(jié)血管緊張度中發(fā)揮關(guān)鍵作用。該功能受損可導(dǎo)致通道對(duì)Ca2＋敏感性大大增高而增加通道的開(kāi)放時(shí)程和開(kāi)放概率，導(dǎo)致血管緊張度增加，加速高血壓及動(dòng)脈粥樣的進(jìn)程。除Ca2＋通道功能異常外，國(guó)外相關(guān)研究顯示：參與動(dòng)脈反射的四種鉀離子通道，即：ATP敏感性鉀離子通道（KATP），Ca2＋調(diào)鉀離子通道（K2＋Ca），內(nèi)向整流鉀離子通道（IRK）以及電壓依賴性鉀離子通道（KV），這些通道接受來(lái)自內(nèi)皮細(xì)胞、組織或血管周圍神經(jīng)組織分泌的血管活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)，在IR狀態(tài)下，該通道功能受損，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)外離子正常濃度梯度維持異常，導(dǎo)致平滑肌功能調(diào)節(jié)受損［24］，但具體機(jī)制仍未明確，尚需進(jìn)一步研究。

3.2.3 IR對(duì)心肌損傷的作用機(jī)制 IR引起的心肌損傷作用，主要繼發(fā)于心臟微血管病變和心肌代謝功能紊亂引起的心肌廣泛灶性壞死（稱為糖尿病心肌病），可誘發(fā)心力衰竭、心律失常和猝死。下面主要分析IR引起心肌代謝功能紊亂的機(jī)制。

在正常情況下，心肌供能的主要物質(zhì)是游離脂肪酸（FFA），而在IR的情況下，心肌代謝紊亂，發(fā)生心肌代謝重構(gòu)［25］，即心肌細(xì)胞糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起的心臟能量代謝途經(jīng)改變，致使心肌能量產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。

IR時(shí)，葡萄糖攝取及利用減少，脂肪酸生成和攝取過(guò)多，心肌細(xì)胞內(nèi)FFA含量顯著高于正常心肌。在早期，脂肪酸β氧化相關(guān)的酶表達(dá)及活性代償性增高，增加對(duì)FFA的利用。晚期參與脂肪酸氧化的基因下調(diào)或功能缺陷，F(xiàn)FA氧化利用減少，直接導(dǎo)致三磷酸腺苷（ATP）缺乏，心肌能量供應(yīng)缺乏，心肌細(xì)胞膜上離子通道重塑［26］，主要表現(xiàn)在：（1）外向鉀電流（Ito）：電流密度下降及 Kv2.1、Kv4.3、Kv4.2轉(zhuǎn)錄翻譯水平下降，造成復(fù)極延長(zhǎng)，心電圖有明顯改變，并且在使用胰島素處理后，這一現(xiàn)象可以逆轉(zhuǎn)；（2）鈣平衡失調(diào)和心肌興奮-收縮耦聯(lián)功能改變：主要為Ca2＋瞬間幅度變小導(dǎo)致的收縮功能障礙和Ca2＋衰減變慢導(dǎo)致的舒張功能障礙；（3）IkATP通道：該通道的開(kāi)放狀態(tài)取決于 ATP／ADP比值、pH值等細(xì)胞代謝微環(huán)境的情況，將細(xì)胞代謝微環(huán)境與心肌興奮連接起來(lái)，通過(guò)減輕鈣超載主要機(jī)制保護(hù)心功能，在IR的狀態(tài)下，該通道對(duì)代謝微環(huán)境變化的敏感性降低，容易導(dǎo)致鈣超載，引起心肌損傷；（4）離子泵功能狀態(tài)改變：參與心肌興奮、收縮的離子泵主要有Na＋-K＋泵、Ca2＋泵等，ATP能量供應(yīng)不足，直接導(dǎo)致離子泵功能降低，影響心肌細(xì)胞內(nèi)外離子濃度梯度的建立，對(duì)心肌興奮性、自律性、傳導(dǎo)性、收縮性產(chǎn)生重要影響。

4 結(jié)論

綜上所述，IR與高胰島素血癥對(duì)心血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是導(dǎo)致心血管疾病的主要機(jī)制，氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)心血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及心肌離子通道的損傷，是IR導(dǎo)致心血管損害及心血管系統(tǒng)疾病的重要路徑，但具體病理機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，尚未明晰。

分析IR與心血管損傷機(jī)制的核心和關(guān)鍵在于胰島素正常發(fā)揮生理作用的分子生物學(xué)路徑受損，導(dǎo)致胰島素的“蓄積”。這種蓄積不僅僅體現(xiàn)在血漿胰島素水平的升高，從分子生物學(xué)水平角度來(lái)說(shuō)，更體現(xiàn)在因?yàn)橐葝u素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙所致其上游環(huán)節(jié)產(chǎn)物的蓄積，并由此引發(fā)一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)、瀑布效應(yīng)所產(chǎn)生的損傷。

其次，“局部IR效應(yīng)”也可能參與IR及心血管損傷的形成。無(wú)論是從宏觀角度還是微觀分子水平，胰島素的作用機(jī)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的路徑很多，但并非所有路徑均同時(shí)對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗效應(yīng)，增高的胰島素水平勢(shì)必加強(qiáng)其他途徑的“輸出”，以降低體內(nèi)過(guò)高的胰島素水平，這一點(diǎn)與胰島素的生理作用選擇性與器官選擇性類似，但并非完全相同。其主要效應(yīng)是增加其他胰島素代謝途徑的負(fù)荷，引起心血管等靶器官相應(yīng)改變。

再次，胰島素對(duì)靶器官的生理作用選擇性與器官選擇性是引起IR、心血管損傷以及靶器官損傷差異性的重要因素。這種雙重選擇作用一方面可以理解為不同器官組織對(duì)胰島素的敏感差異性。另一方面可以理解為同一器官，不同生理功能的差異性。這種生理上差異決定了在IR及高胰島素血癥狀態(tài)下，心血管等靶器官的損傷程度，甚至是損傷順序。如IR對(duì)血管的損傷更為直接和廣泛，而對(duì)于心肌的損傷多繼發(fā)于心肌內(nèi)微血管病變以及心肌代謝重構(gòu)。

總之，IR與心血管損傷的病理生理機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，很多機(jī)制并未明確，但首先應(yīng)明確胰島素對(duì)心血管靶器官生作用的生理機(jī)制，特別是胰島素作用機(jī)制的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，只有明確正常的生理機(jī)制才能分析其發(fā)病環(huán)節(jié)。另外，在研究方法上，可采取模塊分區(qū)方法，以胰島素生理效應(yīng)的不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑為主線模塊，分析各模塊之間以及各路徑上游和下游的相互關(guān)系，并將其與病理?yè)p傷系統(tǒng)（如高鈣損傷機(jī)制、氧化應(yīng)激損傷、炎癥機(jī)制、離子通道異常等）聯(lián)系起來(lái)，尋找其中的共同路徑和橋接點(diǎn)，將更有利于病理生理機(jī)制的分析。

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