謝麗琴 黃應(yīng)杰 盧翠娜 李麗霞

（廣東省廣州市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州 510130）

隨著人們物質(zhì)生活的提高，飲食結(jié)構(gòu)也隨之改變，高嘌呤食物攝入較以往明顯增多，各種代謝性疾病也隨之高發(fā)，其中痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率明顯升高。2013年我國有相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在男性當(dāng)中，高尿酸血癥的患病率為16.85%～18.32%，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患病率為0.83%～1.98%；而女性約高尿酸血癥患病率為7.88%～9.30%，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患病率為0.07%～0.72%［1-2］。我國目前痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患病率在1%～3%，且呈逐年上升趨勢［3］。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期，尿酸鈉結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)軟骨、滑膜內(nèi)或關(guān)節(jié)周圍時，機體立即啟動第一道免疫防線。而嗜中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶 3（NALP3）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）是尿酸鹽促發(fā)急性關(guān)節(jié)炎癥的啟動因子，是啟動機體自發(fā)炎癥反應(yīng)的重要分子事件［4］。 所以，有效控制 NALP3、IL-1β水平是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵所在。本研究通過動物實驗，觀察火針治療對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型治療前后NALP3、IL-1β水平的影響，探索“火郁發(fā)之”法火針治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎在治療急性炎癥以及影響急性炎癥啟動的作用機制，推測“火郁發(fā)之”法火針治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的可能機理，為“火郁發(fā)之”法火針治療“火郁”證提供理論依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 選用60只8周齡的雄性Wistar SPF大鼠，由廣州中醫(yī)藥大學(xué)動物實驗中心提供，體質(zhì)量（330±20） g，許可證編號：SCXX（粵）2013-0020。

1.2 材料與試劑 尿酸鈉溶液 （美國Sigma公司，批號：201502）；氧嗪酸鉀混懸液（上海tci科技有限公司，批號：YQ34L-TN）；秋水仙堿混懸液（云南植物藥業(yè)有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H53020166）；IL-1β一抗，兔抗鼠IL-1β（產(chǎn)品編號：BA2782，博士德生物技術(shù)有限公司提供）；NALP3一抗，兔抗鼠NLRP3（產(chǎn)品編號：DF7438，美國 Affinity抗體公司提供）；IL-1β ELISA試劑盒 （武漢華美有限公司，貨號：CSB-E08055r）；NALP3 ELISA試劑盒 （武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司，貨號：SEK115Ra）。

1.3 主要儀器 LEICA RM2O15型切片機（德國Leica公司，RM2015）、YX400AI高壓蒸汽消毒器、低溫高速離心機、電熱恒溫干燥箱、BK-DM500型數(shù)碼生物顯微鏡（重慶奧特，BK-DM500型）、計算機圖像處理分析系統(tǒng)（IPP6.0病理圖像分析軟件）。

1.4 分組與造模 將60只Wistar大鼠使用Excel進(jìn)行隨機分組，分為正常組、模型組、火針組、針刺組與秋水仙堿組各12只。統(tǒng)一飼養(yǎng)，定期清潔、消毒。高尿酸血癥+急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，參照Coderre+氧嗪酸鉀的方法［5-6］造模。 1）制備高尿酸血癥（HUA）模型：除正常組外，其他4組大鼠在實驗的第1～10日使用1.0 g/kg氧嗪酸鉀溶液灌胃，每日1次；第11～20日使用1.5 g/kg氧嗪酸鉀溶液灌胃，每日1次。第20日造模完成后，5組大鼠分別抽取3只，心尖抽血檢測血尿酸水平，與正常組對照，評估高尿酸血癥模型造模是否成功，并分別留取兩后足關(guān)節(jié)，用于測關(guān)節(jié)形態(tài)學(xué)、IL-1β及NALP3水平的檢測。2）制備急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（AGA）模型：除正常組外，在第20日高尿酸血癥造模完成后，立即停止氧嗪酸鉀溶液灌胃。在第23日予10%水合氯醛溶液腹腔注射麻醉，劑量按0.35 mL/100 g計算，麻醉后開始制備急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型。制備模型方法：使用1 mL注射器，在大鼠右側(cè)后肢踝關(guān)節(jié)后側(cè)穿入至跟腱內(nèi)側(cè)，注射尿酸鈉溶液0.2 mL即可。正常組在大鼠右側(cè)后肢踝關(guān)節(jié)后注入等量的生理鹽水。在注射尿酸鈉溶液24 h后，隨機抽取各組大鼠3只，取右后足外關(guān)節(jié)，用于測關(guān)節(jié)形態(tài)學(xué)、IL-1β、NALP3的水平，以評估AGA造模情況。

1.5 干預(yù)方法 正常組：不造模，不治療。模型組：造模，不予任何治療手段?；疳樈M：在高尿酸血癥造模后的第6小時開始予火針治療干預(yù)。主穴取制備急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型的右后肢踝關(guān)節(jié)病癥處；配穴為行間、太沖、內(nèi)庭、陷谷、曲池、合谷、陽陵泉、陰陵泉（定位參照余曙光、徐斌主編的 《實驗針灸學(xué)》的大鼠針灸穴位），每次選取3個配穴。方法：采用安爾碘消毒穴位，將毫火針（劉氏毫火針，規(guī)格：直徑0.35 mm，長30 mm，標(biāo)準(zhǔn)號：GB2024-94蘇食藥監(jiān)械生產(chǎn)許2001～0665號）在酒精燈的外焰加熱針體，燒至通紅后，迅速準(zhǔn)確地刺入穴位，深度控制在0.1～0.2 cm之間，火針點刺完畢后用跌打萬花油外涂針孔；以覆蓋病灶為度；每日1次，7次為1療程。針刺組：在高尿酸血癥造模后第6小時開始針刺干預(yù)治療，取穴同火針組，方法：在穴位上用安爾碘消毒，選用直徑0.3 mm，長25 mm針灸針（佳鍵醫(yī)療，生產(chǎn)許可證編號：蘇食藥監(jiān)械生產(chǎn)許20060095號），針刺穴位，深度約 0.1～0.2 cm，行捻轉(zhuǎn)瀉法后出針；每日治療1次，7日為1療程。太沖：后肢第1、第2跖骨間凹陷處。內(nèi)庭：后肢第2、第3跖趾關(guān)節(jié)后緣。曲池：橈骨近端的關(guān)節(jié)外側(cè)前方凹陷中。合谷：前肢第1、第2掌骨之間。陰陵泉：在小腿脛骨內(nèi)側(cè)髁后方的凹陷處。陽陵泉：據(jù)后三里上外側(cè)5 mm［7］。秋水仙堿組：在高尿酸血癥造模后的第6小時開始按0.48 g/kg劑量給藥，將秋水仙堿混懸液溶于2 mL蒸餾水中，灌胃治療；每日1次，7 d為1療程。以上各組共治療1個療程。

1.6 標(biāo)本采集 造模開始前第1日，隨機抽取各組大鼠3只，心尖抽血測尿酸（UA）。第20日高尿酸血癥造模結(jié)束后，隨機抽取各組大鼠3只，心尖抽血測UA，評價高尿酸血癥模型；取兩后足關(guān)節(jié)，用于測關(guān)節(jié)形態(tài)學(xué)、IL-1β及NALP3的水平。第23日關(guān)節(jié)注射MSU后24 h，隨機抽取各組大鼠3只，取右后足外關(guān)節(jié)，用于測關(guān)節(jié)形態(tài)學(xué)、IL-1β、NALP3的水平。繼續(xù)用藥觀察，第26日給藥1 h后，將剩余各組大鼠心尖取血檢測UA；取右后足關(guān)節(jié)，用于測關(guān)節(jié)形態(tài)學(xué)、IL-1β及NALP3的水平。

1.7 觀察指標(biāo) 1）一般情況：造模前、造模后第24小時、48小時、72小時觀察大鼠，記錄大鼠的毛色、光澤、活躍程度等一般情況。2）大鼠血液UA檢測：采用尿酸Elisa試劑盒，嚴(yán)格參照說明書步驟操作。3）關(guān)節(jié)滑膜組織形態(tài)學(xué)檢查：鏡下關(guān)節(jié)滑膜組織形態(tài)學(xué)檢查，評分標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文獻(xiàn)改良［8］，以宏觀評價治療干預(yù)組療效。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用方差分析，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，等級比較秩和檢驗，多因素相關(guān)回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 實驗飼養(yǎng)期間，各組大鼠毛色光澤，性情溫順、正常進(jìn)食；造模后，各大鼠除正常組外，其余各鼠毛色變粗、黃暗，煩躁不安，具有攻擊性。

2.2 基線資料 本實驗各組大鼠造模前體質(zhì)量正常組為（302.20±13.00） g，模型組為（298.70±20.00） g，火針組為（300.60±16.00）g，秋水仙堿組為（296.90±19.00）g。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，各組體質(zhì)量差別不大 （P＞0.05）。

2.3 各組血漿UA水平比較 見表1。結(jié)果示，造模前各組大鼠UA水平差別不大（P＞0.05）。在第20日高尿酸血癥模型造模結(jié)束，抽血結(jié)果提示造模各組UA水平較正常組升高，由此可推論各組高尿酸血癥造模成功。但是組內(nèi)比較，只有火針組及秋水仙堿組較造模前血UA水平升高（P＜0.05），模型組與針刺組與造模前血UA水平比較，差別不大（P＞0.05），推測可能與本實驗樣本量較小（每組3只）有關(guān)。在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型造模結(jié)束后立即予相應(yīng)干預(yù)手段治療7 d，療程結(jié)束后，各組UA水平均較前降低，組間比較差別不大（P＞0.05）。由此可見各組干預(yù)治療均有效，治療后血UA水平與正常組無顯著差異，且各組療效相當(dāng)，各組血UA水平組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 造模前后及治療干預(yù)后各組間UA水平（mg/dL，±s）

表1 造模前后及治療干預(yù)后各組間UA水平（mg/dL，±s）

與正常組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與本組造模前比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。 下同。

組 別 n 第26日療程結(jié)束后正常組 3 2.16±0.18模型組 3 2.12±0.26火針組 3 2.60±0.53△第1天（造模前） 第20日（造模后）1.43±0.29 1.93±0.37 1.75±0.65 4.87±1.16*1.47±0.28 4.36±0.74*△針刺組 3 2.38±0.57 1.53±0.14 3.39±0.32*秋水仙堿組 3 1.76±0.58 6.64±1.55**△ 2.82±0.23△

圖1 各組大鼠各階段踝關(guān)節(jié)滑膜（HE染色，400倍）

2.4 各組關(guān)節(jié)滑膜組織病理形態(tài)學(xué)比較 見圖1。正常組各個階段的關(guān)節(jié)表面均光滑，滑膜組織未見增生及炎性細(xì)胞浸潤。其余4組在高尿酸血癥模型造模后均可見關(guān)節(jié)滑膜組織增生，并伴少量炎性細(xì)胞浸潤；在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型造模后，各組關(guān)節(jié)腔均可見大量炎性細(xì)胞浸潤。在療程結(jié)束后，火針組、針刺組及秋水仙堿組大鼠關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞輕度增生，僅少量炎性細(xì)胞浸潤；其中火針組和秋水仙堿組病理改變不明顯，而針刺組病理改變較前改善。模型組在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型造模后及療程結(jié)束后均可見關(guān)節(jié)腔內(nèi)大量炎性細(xì)胞浸潤。

2.5 各組關(guān)節(jié)滑膜NALP3、IL-1β水平比較 見表2。正常組不造模，不干預(yù)；在實驗第20日AGA造模前，每組取3只大鼠，留取關(guān)節(jié)滑膜標(biāo)本檢測。結(jié)果示，模型組、火針組、針刺組、秋水仙堿組關(guān)節(jié)滑膜中NALP3、IL-1β水平與正常組比較，均明顯升高（P＜0.05）。在實驗的第23日，也就是給予干預(yù)治療的3 d，復(fù)制AGA模型后留取標(biāo)本。結(jié)果示造模的4組關(guān)節(jié)滑膜的NALP3、IL-1β水仍處于較高水平，且與正常組比較差異顯著（P＜0.05）；但與模型組相比較，有干預(yù)手段治療的火針組、針刺組、秋水仙堿組關(guān)節(jié)滑膜NALP3、IL-1β水平明顯低于模型組（P＜0.05）。在實驗的第26日，即治療干預(yù)結(jié)束后，模型組NALP3、IL-1β水平明顯高于其余4組，與正常組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；火針組、針刺組、秋水仙堿組 NALP3、IL-1β水平與正常組比較差別不大（P＞0.05），且3組間比較差別不大 （P＞0.05）。HUA造模的4組大鼠關(guān)節(jié)滑膜NALP3、IL-1β水平升高可能是尿酸鹽沉積刺激導(dǎo)致；治療3 d后，給予干預(yù)治療的3組大鼠關(guān)節(jié)滑膜NALP3、IL-1β水平已開始下降，但仍高于正常組；在療程結(jié)束后，干預(yù)治療的3組大鼠關(guān)節(jié)滑膜NALP3、IL-1β水平下降明顯，與正常組比較差別不大，3組間比較亦差別不大（均P＞0.05），而沒有干預(yù)治療的模型組NALP3、IL-1β水平則居高不下，說明3種干預(yù)治療手段均有顯著療效，且療效相當(dāng)。

表2 各組關(guān)節(jié)滑膜大鼠各時間段IL-1β與NALP3水平比較（ng/L，±s）

表2 各組關(guān)節(jié)滑膜大鼠各時間段IL-1β與NALP3水平比較（ng/L，±s）

組 別 時 間 IL-1β NALP3正常組 第20日（AGA造模前） 0.193±0.012 0.150±0.010（n＝3） 第 23 日（AGA 造模后） 0.207±0.012 0.167±0.006第26日（療程結(jié)束后） 0.247±0.015 0.197±0.006模型組 第20日（AGA造模前） 0.410±0.010** 0.417±0.012*（n＝3） 第 23 日（AGA 造模后） 0.393±0.029** 0.410±0.000*第26日（療程結(jié)束后） 0.413±0.006** 0.417±0.006*火針組 第20日（AGA造模前） 0.310±0.026** 0.267±0.015*（n＝3） 第 23 日（AGA 造模后） 0.297±0.021*△ 0.300±0.000*△第 26日（療程結(jié)束后） 0.260±0.010△ 0.260±0.000△針刺組 第20日（AGA造模前） 0.323±0.015* 0.330±0.036*（n＝3） 第 23 日（AGA 造模后） 0.323±0.029*△ 0.337±0.023*△第 26日（療程結(jié)束后） 0.310±0.020△ 0.327±0.006△秋水仙堿組 第20日（AGA造模前） 0.270±0.010* 0.220±0.000*（n＝3） 第 23 日（AGA 造模后） 0.253±0.006*△ 0.257±0.006*△第 26日（療程結(jié)束后） 0.263±0.015△ 0.257±0.029△

3 討 論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“歷節(jié)”等范疇，其臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛為主。元代醫(yī)家朱丹溪最早提出“痛風(fēng)”病，在其著作《格致余論》中列有“痛風(fēng)”專篇，對其病因病機有詳細(xì)闡述，認(rèn)為“痛風(fēng)者，大率因血受熱已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地……寒涼外搏，熱血得寒汗?jié)崮郎?，所以作痛”，其在《丹溪心法》云“肥人肢?jié)痛，多是風(fēng)濕與痰飲流注經(jīng)絡(luò)而痛”［9］。歷代醫(yī)家認(rèn)為濕濁、瘀毒積熱流注關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，不通則痛，郁而化火，故見關(guān)節(jié)紅腫熱痛，屈伸不利等，治療當(dāng)清利濕熱，活血化瘀，疏通經(jīng)絡(luò)為主?！端貑枴ちo(jì)大論》云“木郁達(dá)之，火郁發(fā)之，土郁奪之，金郁泄之，水郁折之”。針對火郁之證，治療應(yīng)當(dāng)因勢利導(dǎo)，順勢而解之、散之、升之、揚之，就如開其窗，如揭其被，使得邪有出路?；疳?，即古代的“燔針”，明代·高武《針灸聚英》探討了火針功效，“一為引氣之功，二為發(fā)散之功”，書中云“火針亦行氣，火針惟借火力，無補泄虛實之害”。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期，多由于機體正氣不足，外邪侵襲機體，濕邪瘀毒等邪氣正盛，痹阻經(jīng)脈，不通則痛。火針的這種“引氣”和“發(fā)散”之功，使得氣機通暢，引邪外出，達(dá)到通經(jīng)活絡(luò)止痛的功效?，F(xiàn)代研究認(rèn)為［10-11］，火針療法具有“火郁發(fā)之”的功效，針對臨床常見的“火郁”證，可施以火針療法。故在“火郁發(fā)之”理論指導(dǎo)下，針對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)紅腫、發(fā)熱，臨床上常以火針療法以熱引熱，點刺放血瀉熱，可迅速緩解關(guān)節(jié)癥狀。

通過對各組大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織病理形態(tài)學(xué)的觀察發(fā)現(xiàn)，AGA造模后關(guān)節(jié)腔內(nèi)可見大量炎性細(xì)胞浸潤，表明造模成功，經(jīng)火針、針刺、秋水仙堿等干預(yù)治療后，關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎性細(xì)胞均明顯減少，表明干預(yù)治療有效；而未經(jīng)干預(yù)治療的模型組則仍可見大量炎性細(xì)胞浸潤。本實驗結(jié)果提示，火針療法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有效，并可有效抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠NALP3的活化及IL-1分泌的作用，其效果與針刺及秋水仙堿相當(dāng)。對于繼續(xù)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有較多的相關(guān)研究，普遍認(rèn)為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時與尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及軟組織的沉淀有關(guān)［12］。當(dāng)尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔內(nèi)沉淀后，即可刺激大量炎性細(xì)胞吞噬尿酸鹽結(jié)晶，可致關(guān)節(jié)腔滑膜表面充血、水腫［13］。本實驗也證實在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型造模后，通過對關(guān)節(jié)滑膜病理形態(tài)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，各組關(guān)節(jié)腔均可見大量炎性細(xì)胞浸潤。尿酸鹽結(jié)晶被吞噬細(xì)胞、白細(xì)胞吞噬后，可破壞細(xì)胞的溶酶體等細(xì)胞器，釋放出蛋白水解酶，激活組胺和趨化因子等物質(zhì)，引起局部血管擴(kuò)張和通透性增加，血漿滲出，白細(xì)胞聚集的炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞釋放白介素和腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子，激活環(huán)氧化酶-2合成前列腺素，使炎癥范圍擴(kuò)大［14］。而該炎癥反應(yīng)是以IL-1β激活為標(biāo)志的［15］IL-1β的激活依賴于一些列炎癥蛋白酶（Caspase）復(fù)合體的募集，蛋白酶1（Caspase-1）在其中起關(guān)鍵作用，而Caspase-1的激活主要依賴于免疫系統(tǒng)相關(guān)因子的誘導(dǎo)［16］。Caspase-1激活誘導(dǎo)NALP3產(chǎn)生，NALP3進(jìn)一步激活I(lǐng)L-1β和IL-18，從而啟動 MSU激發(fā)的滑膜炎癥反應(yīng)，形成痛風(fēng)發(fā)作的急性炎癥狀態(tài)［17］。而本研究結(jié)果示火針療法可有效抑制模型大鼠NALP3的活化及IL-1分泌的作用，其效果與針刺及秋水仙堿相當(dāng)。秋水仙堿是目前治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的一線藥物［18］，但易引起毒副作用，不能長期應(yīng)用，故火針療法可作為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療的有效方法，可減少秋水仙堿的用量或縮短療程，從而減輕服藥物引起的毒副作用。與普通針刺組比較，火針療法與其療效相當(dāng)，但通過對大鼠關(guān)節(jié)組織病理形態(tài)學(xué)的觀察發(fā)現(xiàn)，其對關(guān)節(jié)的病理損害較針刺組輕，故可見火針療法是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效優(yōu)選方法。

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