李小敬，龔小競，屈亞威，劉海峰

消化道腫瘤是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，降低我國消化道腫瘤的發(fā)病率和病死率是亟待解決的公共衛(wèi)生問題[1,2]。早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高早癌的診斷水平對于提高患者生存率，減輕社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)有著深遠(yuǎn)的意義[3-5]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展出現(xiàn)了放大內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、窄帶成像內(nèi)鏡（narrow band imaging, NBI）、富士能電子分光內(nèi)鏡（fuji intelligent color enhancement, FICE）等新型內(nèi)窺成像技術(shù)，顯著提高了消化道病變診斷的準(zhǔn)確性、檢出率，成為消化道早癌及癌前病變診斷的主要方式[6-11]。研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤新生滋養(yǎng)血管關(guān)系密切，如果能實現(xiàn)對腫瘤新生滋養(yǎng)血管的靶向檢測和三維成像，可進(jìn)一步推動內(nèi)鏡精準(zhǔn)診療技術(shù)的發(fā)展[12]。然而，現(xiàn)有的內(nèi)鏡技術(shù)難以有效獲取消化道腫瘤，尤其是消化道早癌新生滋養(yǎng)血管的相關(guān)信息。近年來快速發(fā)展的光聲成像技術(shù)，在惡性腫瘤、心血管病等重大疾病的精準(zhǔn)診斷與治療方面展現(xiàn)了良好的應(yīng)用價值，是腫瘤診斷、療效監(jiān)測、診療一體化等方向從基礎(chǔ)到臨床研究的關(guān)注熱點[13-15]。將光聲技術(shù)與內(nèi)窺成像結(jié)合，有望為實現(xiàn)病變深度信息高分辨成像與腫瘤新生血管靶向檢測提供新思路和新技術(shù)。

1 光聲成像原理與特點

新興的光聲成像技術(shù)是一種基于光聲效應(yīng)的無損醫(yī)學(xué)檢測成像技術(shù)，在獲取腫瘤周邊滋養(yǎng)血管的形態(tài)與功能信息方面展現(xiàn)出巨大的潛力[16]。脈沖激光照射到生物組織后，激光能量被組織吸收并產(chǎn)生熱膨脹，繼而產(chǎn)生壓力波（聲信號），這種現(xiàn)象叫做光聲效應(yīng)。產(chǎn)生的聲信號被超聲傳感器探測后可以產(chǎn)生超聲/光聲圖像。分析光聲成像的原理，可看出其對比度源自組織光吸收，而分辨率主要源自超聲信號。因此這使得光聲成像具備一些顯著優(yōu)勢[17-19]，包括：（1）具有光學(xué)高對比度、超聲大穿透深度與高分辨率優(yōu)勢；（2）跨尺度成像優(yōu)勢，光聲成像的分辨率和成像深度可根據(jù)需求靈活設(shè)計，既能對厘米深的組織進(jìn)行高超聲分辨率（100 μm）成像，也能對淺表（1～2 mm）組織進(jìn)行具備光學(xué)衍射極限分辨率的高精度成像；（3）由于不同生物組織對脈沖激光吸收效應(yīng)不同，光聲成像除了可以獲取解剖結(jié)構(gòu)信息外，還具備獲取血紅蛋白、脂質(zhì)成分、血氧代謝等分子和功能信息的能力。近年來，國際上越來越多的科研成果表明，光聲成像在癌癥、眼科、心血管疾病、神經(jīng)科學(xué)、消化系統(tǒng)疾病等多個臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有重要的潛在應(yīng)用價值[20-27]，尤其是利用光聲技術(shù)的血管結(jié)構(gòu)和血氧功能非依賴熒光造影劑特異性成像，為腫瘤早期檢測提供了新思路。

2 內(nèi)窺光聲成像的臨床需求

研究表明，腫瘤會不斷誘導(dǎo)組織生成新生血管，腫瘤新生血管不單為腫瘤生長提供養(yǎng)分，也是腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移的渠道[28,29]。因此，腫瘤血管生成既是癌癥發(fā)生的重要標(biāo)志，也是其治療的重要靶標(biāo)。由于血液中的血紅蛋白在可見光和紅外波段都有很強的光吸收，光聲成像無需任何外部標(biāo)記即可進(jìn)行高靈敏度的微血管成像。且由于光聲的大穿透深度特點，可獲得病灶周邊大深度范圍內(nèi)的血管網(wǎng)絡(luò)形態(tài)信息。進(jìn)一步通過光聲光譜技術(shù)，可對血氧飽和度、氧代謝等與腫瘤密切相關(guān)的生理參數(shù)進(jìn)行定量的功能成像[30,31]，對于區(qū)分快速生長的惡性腫瘤（多是極度乏氧的）與良性病變，具有重要的臨床價值。

在傳統(tǒng)超聲內(nèi)鏡基礎(chǔ)上加入光聲成像技術(shù)，將兩種模態(tài)融合成像，既可對數(shù)厘米深的消化道結(jié)構(gòu)、腫瘤浸潤深度成像，也可對腔道管壁淺表數(shù)毫米內(nèi)的微血管形態(tài)、血氧飽和度成像，為醫(yī)師提供多尺度、多參數(shù)的臨床圖像信息，有助于疾病的早期發(fā)現(xiàn)及診斷治療。

3 光聲內(nèi)窺成像技術(shù)的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

由于光聲成像在消化道內(nèi)窺技術(shù)上具有較高的應(yīng)用前景，該項技術(shù)在國際生物醫(yī)學(xué)成像的科學(xué)研究領(lǐng)域上獲得了廣泛的關(guān)注。

3.1 光聲內(nèi)窺成像技術(shù)的國外研究現(xiàn)狀 美國圣路易斯華盛頓大學(xué)汪立宏團隊的Yang等[32]在2009年研制出一套光聲消化道內(nèi)窺鏡，并率先將該技術(shù)成功應(yīng)用到大鼠腹腔組織成像，其中光聲信號呈現(xiàn)紅色，超聲信號呈現(xiàn)綠色，2012年該系統(tǒng)首次實現(xiàn)了兔子在體食管光聲/超聲雙模成像，但該設(shè)計并未對血管形態(tài)進(jìn)行很好地成像，更未對血管密度、彎曲度、血氧飽和度進(jìn)行分析[33]。該內(nèi)窺鏡將光纖穿過微型超聲換能器實現(xiàn)光聲共軸，利用微型電機實現(xiàn)掃描光路的旋轉(zhuǎn)及探測信號的反射。其探頭可視范圍250°，由于零件的尺寸關(guān)系，探頭直徑4.2 mm，前端硬管部分接近50 mm，這在很大程度上限制了內(nèi)窺鏡的使用范圍，無法順利配合現(xiàn)有超聲消化內(nèi)鏡一起使用（傳統(tǒng)超聲消化內(nèi)鏡的超聲探頭通道直徑分別為2.5 mm和3.7 mm）。另外，探頭無法實現(xiàn)360°視角，限制了其觀察范圍。

2014年汪立宏團隊的Yang等[34]采用新的內(nèi)窺鏡設(shè)計方案，實現(xiàn)了光學(xué)分辨率（小于10 μm）的光聲內(nèi)窺成像，成功實現(xiàn)無標(biāo)記大鼠結(jié)直腸管壁血管網(wǎng)絡(luò)的光聲成像。但該系統(tǒng)設(shè)計復(fù)雜，且成像所需的激光能量達(dá)到44 mJ/cm2，是美國國家標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會（American National Standards Institute, ANSI）規(guī)定安全范圍的兩倍多，掃描視角只達(dá)到270°，大大限制了掃描范圍。另外，該系統(tǒng)并未做到光聲/超聲融合成像。

康涅狄格大學(xué)Salehi等[35]專注于宮頸癌的診斷治療，主要發(fā)展基于硬鏡的光聲內(nèi)窺技術(shù)。2015年該團隊研制的經(jīng)陰道光聲/超聲內(nèi)窺鏡，可實時顯示所探測組織的光聲圖像與超聲圖像。但該設(shè)計不能獲取很好的血管網(wǎng)絡(luò)圖像，且不能通用于上下消化道檢查。

2015年美國佛羅里達(dá)大學(xué)Dai 等[36]研發(fā)出光聲/超聲/光學(xué)相干斷層掃描三模態(tài)系統(tǒng)，嘗試從不同模態(tài)下對生物組織進(jìn)行成像，但該研究僅限于概念的實現(xiàn)，只能做到成像探頭在動物體外小范圍內(nèi)掃描成像，無法實現(xiàn)大范圍內(nèi)的血管網(wǎng)絡(luò)成像，也無法進(jìn)入消化腔道掃描成像。

3.2 光聲內(nèi)窺成像技術(shù)的國內(nèi)研究現(xiàn)狀 近年來，光聲內(nèi)窺成像在國內(nèi)蓬勃發(fā)展。目前已經(jīng)有華南師范大學(xué)、華中科技大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)等二十余所高校和科研機構(gòu)在積極開展光聲成像相關(guān)的研究，并取得了一系列的成果。但這些研究大部分集中在體外光聲顯微成像系統(tǒng)，以及基于現(xiàn)有系統(tǒng)提高圖像質(zhì)量的算法，基于光聲原理的消化道內(nèi)窺成像技術(shù)的研究較少。其中，華南師范大學(xué)設(shè)計出的光聲內(nèi)窺鏡[37]，用超聲陣列替代了單陣元掃描的方式，提高了成像速度，但僅停留在概念實現(xiàn)上，未實現(xiàn)活體成像。該設(shè)計探頭的直徑30 mm，前端硬管部分95 mm，因此無法進(jìn)入消化內(nèi)鏡超聲通道，不適用于臨床操作、診斷。

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院率先在國際上研制出血管內(nèi)光聲內(nèi)窺成像系統(tǒng)，其成像探頭是當(dāng)前國際上最小的尺寸（外徑0.9 mm）[38,39]，系統(tǒng)能夠很好地進(jìn)行血管支架和動物血管離體成像實驗。

4 展 望

雖然光聲內(nèi)窺成像技術(shù)在對腫瘤的無創(chuàng)成像、功能信息獲取、深度信息獲取等方面，較現(xiàn)有臨床技術(shù)具有獨特的優(yōu)勢，但在推動光聲內(nèi)窺成像與現(xiàn)有消化內(nèi)鏡系統(tǒng)結(jié)合，實現(xiàn)光聲內(nèi)窺臨床轉(zhuǎn)化還存在諸多問題。而促成其臨床轉(zhuǎn)化的核心主要集中在兩個方面，一方面是內(nèi)窺探頭的微型化，即如何在保證高信噪比成像的前提下，實現(xiàn)探頭體積小、有柔性、具備360°全視場，且可進(jìn)入消化內(nèi)鏡器械通道。另一方面是如何獲取與消化道腫瘤早期發(fā)現(xiàn)和診斷密切相關(guān)的形態(tài)與功能信息，其核心在于如何通過高效的光聲光譜掃描與光譜解析方法，從中提取功能信息，并與形態(tài)信息進(jìn)行融合。隨著科研人員不斷的研究探索將有望研發(fā)一種適用于消化道的光聲內(nèi)窺成像技術(shù)，在實現(xiàn)全視場、兼容消化內(nèi)鏡器械通道的同時，既能獲取消化道管壁內(nèi)微血管分布、密度等形態(tài)信息，同時可進(jìn)行與血氧相關(guān)的功能成像，并能探測腫瘤浸潤深度，全面獲取與腫瘤生長、發(fā)展密切相關(guān)的多個關(guān)鍵參量。實現(xiàn)一種高敏銳、高特異性的腫瘤周邊微血管成像技術(shù)，為提高消化道腫瘤早期發(fā)現(xiàn)與診斷的精準(zhǔn)度提供重要推動作用。

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