高錦宏 高 大

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，好發(fā)于中老年人，主要治療手段為化療，但傳統(tǒng)化療方案患者中位生存期低于 3年。目前，治療方案多以硼替佐米聯(lián)合其他藥物為主，通過聯(lián)合新藥以提高M(jìn)M患者的5年生存率[1]。本研究就硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松（PAD）及長春新堿+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松（VAD）化療方案治療老年MM患者的療效及安全性進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2015年5月至2017年5月收治的36例老年MM患者作為研究對(duì)象，均符合第2版《血液病學(xué)》中MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，化療前未經(jīng)自體或異體造血干細(xì)胞移植治療；排除惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病。根據(jù)化療方案不同分為PAD組（20例）及VAD組（16例）。PAD組患者中，男6例，女14例，年齡61～78歲，平均（68±3）歲；VAD組患者中，男4例，女12例，年齡60～81歲，平均（70±4）歲。兩組患者性別、年齡、合并腎功能損傷、白蛋白水平、分型、分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法PAD組患者接受PAD方案治療：硼替佐米1.3 mg/m2于第1、4、8、11天靜脈注射，脂質(zhì)體阿霉素按10 mg/m2于第1～4天靜脈注射，地塞米松20～40 mg于第1～4天靜脈滴注，4周為1個(gè)療程。VAD組患者接受VAD方案治療：長春新堿0.4 mg于第1～4天靜脈注射，脂質(zhì)體阿霉素9 mg/m2于第1～4天靜脈注射，地塞米松20 mg于第1～4天、第9～12天、第17～20天靜脈滴注，4周為1個(gè)療程。兩組患者均接受4個(gè)周期的化療，治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、生化、血尿M蛋白和行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。

表1 患者一般資料比較[例(%)]

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)完全緩解（CR）：血、尿免疫固定電泳陰性，骨髓內(nèi)漿細(xì)胞≤5%。非常好的部分緩解（VGPR）：血、尿蛋白電泳陰性，但免疫固定電泳陽性或血清M蛋白量下降≥90%及尿M蛋白水平＜0.1 g/24 h。部分緩解（PR）：血清M蛋白量下降≥50%以及24 h尿M蛋白下降≥90%或＜0.2 g/24 h。疾病穩(wěn)定（SD）：不符合CR、VGRP、PR和疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)。疾病進(jìn)展（PD）：符合以下至少1項(xiàng)：血清M蛋白增加≥25%或絕對(duì)值≥0.5 g/dl；尿M蛋白增加≥25%或絕對(duì)值≥0.2 g/24 h；若血尿M蛋白水平不可檢測(cè)時(shí)，單克隆和非單克隆游離清鏈水平間的差異增加≥25%，絕對(duì)值增加＞10 mg/dl；骨髓漿細(xì)胞百分比絕對(duì)值≥10%；出現(xiàn)新的骨病或軟組織漿細(xì)胞瘤或骨病和軟組織漿細(xì)胞瘤大小增加；出現(xiàn)僅由漿細(xì)胞瘤增殖性疾病造成的高鈣血癥（校正后血清鈣＞11.5 mg/dl或 2.65 mmol/L）[3]。總有效率（ORR,%）=（CR例數(shù)+VGPR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)估不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究院不良事件通用名（NCI CTCAE）v 3.0判斷。最常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)不良反應(yīng)，1、2級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)多于化療結(jié)束后逐漸恢復(fù)正常，3、4級(jí)血小板減少采用輸注血小板對(duì)癥治療，3、4級(jí)貧血予以輸注懸浮紅細(xì)胞對(duì)癥治療，2級(jí)以上白細(xì)胞減少予以加強(qiáng)抗生素預(yù)防感染，嚴(yán)重者予以升白細(xì)胞對(duì)癥治療，患者血液學(xué)指標(biāo)可隨化療結(jié)束逐漸恢復(fù)。非血液學(xué)不良反應(yīng)中最常見的為感染，其次為胃腸道反應(yīng)，對(duì)癥治療后癥狀可緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2或Fisher S精確概率法檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較接受4個(gè)療程化療后兩組患者均無病死病例。PAD組患者的ORR及CR率均明顯高于VAD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 不良反應(yīng)比較PAD組患者血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率低于VAD組，尤其是PAD組的嚴(yán)重貧血發(fā)生率明顯低于VAD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。PAD組患者胃腸道不良反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎及乏力發(fā)生率均明顯低于VAD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。PAD組及VAD組患者感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

MM以漿細(xì)胞惡性克隆并髓外浸潤為主要特征，由于單克隆免疫球蛋白大量分泌，導(dǎo)致正常多克隆漿細(xì)胞無法正常進(jìn)行增殖，從而誘導(dǎo)骨損壞、感染、貧血等一系列臨床癥狀，是一種具有高耐藥性和復(fù)發(fā)率的致命性血液惡性腫瘤。治療MM的傳統(tǒng)藥物多為細(xì)胞毒性藥物，然而老年患者對(duì)其耐受性較差，因此使用傳統(tǒng)化療方案并不能有效殺滅病變細(xì)胞，且抑制正常骨髓造血，導(dǎo)致經(jīng)常出現(xiàn)“治療抵抗”，治療效果并不理想[3]。同時(shí)，由于老年患者基礎(chǔ)疾病較多，傳統(tǒng)化療方案引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。此外，自體造血干細(xì)胞移植也是治療MM的一種方法，但是目前僅適用于65歲以下初診骨髓瘤患者，而65歲以下MM患者約占15%，因其適用范圍過窄、費(fèi)用昂貴以及復(fù)發(fā)率較高限制了其在臨床的應(yīng)用[4]。因此，尋找療效更佳、不良反應(yīng)較小的新藥是臨床上亟待解決的關(guān)鍵問題。目前，隨著免疫調(diào)節(jié)藥物（如沙利度胺、來那度胺）、蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米、Carfilzomib）、組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ绶炙舅?、帕比司他）、單克隆抗體（例如Daratumumab、Elotuzumab）以及嵌合抗原受體修飾 T細(xì)胞（CAR-T）療法引入初發(fā)和復(fù)發(fā)患者的治療策略中，患者的中位生存期得到顯著改善[4]。但MM 仍是一種無法治愈的疾病，因而如何應(yīng)用現(xiàn)有藥物以達(dá)到最佳治療效果仍需進(jìn)一步研究。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

VAD方案用藥包括長春新堿、脂質(zhì)體阿霉素和地塞米松，是傳統(tǒng)的一線治療方案，對(duì)初治MM患者有效率可達(dá) 80%，國內(nèi)指南仍推薦應(yīng)用。其價(jià)格低廉、起效迅速，且所有藥物均不經(jīng)過腎臟代謝，腎衰竭患者不需要調(diào)整劑量，因此目前仍有一定比例的患者選擇應(yīng)用。但是VAD方案中地塞米松用量較大，加之需靜脈輸注，激素相關(guān)不良反應(yīng)如血壓、血糖升高等發(fā)生率較高，對(duì)心血管功能較差的老年患者風(fēng)險(xiǎn)較大[5]。同時(shí)，長春新堿主要作用于細(xì)胞有絲分裂期，干擾微管蛋白合成，抗癌活性與其劑量相關(guān)，易聚集于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，故神經(jīng)毒性較強(qiáng)。

PAD方案用藥包括硼替佐米、脂質(zhì)體阿霉素和地塞米松，對(duì)于難治性、復(fù)發(fā)性MM的ORR及CR率較高[6]，該方案已廣泛應(yīng)用于老年 MM 患者治療中。蒽環(huán)類藥物目前仍是常用于治療MM的一線藥物，在PAD方案及VAD方案中均有應(yīng)用，但常用藥物阿霉素心臟毒性較大，而MM好發(fā)于中老年人，其平均年齡約為70歲，老年人心臟功能減退，耐受性差，并且MM需要多療程化療，易導(dǎo)致心臟毒性累積，而達(dá)到中毒劑量。本研究中選用脂質(zhì)體阿霉素替代普通阿霉素進(jìn)行治療，脂質(zhì)體阿霉素心臟不良反應(yīng)較普通阿霉素輕，骨髓抑制程度較低[7]，可替代阿霉素應(yīng)用于MM的治療中，尤其適用預(yù)報(bào)合并有心血管疾病的老年患者。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（Ubiquitin-proteasome system,UPS）是不再被機(jī)體需要的異?；驌p傷的蛋白質(zhì)降解的主要非溶酶體蛋白水解系統(tǒng)。蛋白酶體參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的許多蛋白質(zhì)降解，具有控制細(xì)胞增殖和維持細(xì)胞存活的作用。UPS缺陷可能導(dǎo)致無政府狀態(tài)的細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)展。因此，抑制UPS已成為癌癥治療藥物開發(fā)的重要新策略[8]。蛋白酶體抑制劑可抑制蛋白酶體活性，導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)積累，激活MM細(xì)胞中的凋亡途徑[9]。硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑，是目前最有效的治療藥物之一，以其為基礎(chǔ)化療方案治療MM患者的總體有效率高達(dá) 80%～90%[10]，同時(shí)通過聯(lián)合用藥可減輕耐藥及不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，PAD方案的ORR及CR率均明顯高于傳統(tǒng)VAD方案，血液學(xué)不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎及乏力發(fā)生率均明顯低于VAD組。提示PAD方案近期療效更顯著，并且不良反應(yīng)發(fā)生率低于VAD方案，這對(duì)提高患者生命質(zhì)量、用藥依從性及減少耐藥發(fā)生更為有利。吳文等[11]的研究也證實(shí)PAD方案對(duì)于初治骨髓瘤患者來說ORR高，起效快，不良反應(yīng)較小，是一種安全、有效的治療方法。國內(nèi)有研究表明，PAD方案的ORR顯著高于VAD方案，不良反應(yīng)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。國外臨床試驗(yàn)也驗(yàn)證了PAD方案在療效上優(yōu)于VAD方案[13]。但趙瑜[14]等認(rèn)為PAD在提高療效的同時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率更高，患者可能因此而中斷或延期治療。但其未對(duì)年齡進(jìn)行限定，而年齡是影響骨髓瘤治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生率的重要因素，且蒽環(huán)類藥物多選用普通阿霉素而非脂質(zhì)體阿霉素，因而可能在ORR及CR率及不良反應(yīng)發(fā)生率方面得出結(jié)論不甚相同。

本研究也同時(shí)存在很多不足之處，具體如下：①樣本數(shù)量較小，并不能代表所有病例，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步印證上述結(jié)論；②本研究隨訪時(shí)間較短，并且未進(jìn)行生存性分析，需在隨后的隨訪中進(jìn)一步完善資料。

綜上所述，與VAD方案相比，PAD方案可提高老年MM的治療效果，且安全性較高。

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