李嫻 ，趙鼎 ，李林飛

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院，1、河南省兒童遺傳代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2、輸血科，河南 鄭州450000)

遺傳代謝病大多在嬰兒期起病，發(fā)病后常進(jìn)行性加重導(dǎo)致患兒早期夭折或終身殘疾。許多遺傳代謝病在臨床表現(xiàn)方面無(wú)特異性 （不明原因的反復(fù)嘔吐、抽搐、肌張力低下、智力發(fā)育落后等），在實(shí)驗(yàn)室檢查方面有代謝性酸中毒、低血糖、高乳酸血癥、高氨血癥等，僅依靠臨床表現(xiàn)及常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查難以做出診斷。串聯(lián)質(zhì)譜和氣相色譜-質(zhì)譜的應(yīng)用提高了這類疾病的診斷率[1-3]。國(guó)內(nèi)從2000年武漢同濟(jì)醫(yī)院率先進(jìn)行遺傳代謝病高危篩查以來(lái)，上海北京等越來(lái)越多的醫(yī)院開(kāi)展該項(xiàng)檢測(cè)[4，5]。為了解兒童重癥監(jiān)護(hù)病房中遺傳代謝病的發(fā)病情況，我們做了如下研究。

1 資料與方法

對(duì)2016-2017年在我院PICU病房的218例疑似遺傳代謝病患兒進(jìn)行篩查，本研究中，患兒監(jiān)護(hù)人均自愿簽知情同意書(shū)參加?；純航?jīng)足跟采血，留取干血濾紙片，應(yīng)用美國(guó)安捷侖公司高效液相色譜儀(Agilent 1600)及6460Triple Quad MS/MS型串聯(lián)質(zhì)譜儀進(jìn)行氨基酸及?；鈮A測(cè)定；同時(shí)留取尿?yàn)V紙片，送金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心應(yīng)用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)(GC-MS)進(jìn)行尿液中有機(jī)酸分析。篩查陽(yáng)性者進(jìn)行召回復(fù)查，并對(duì)可疑病人進(jìn)一步做基因檢測(cè)。所有患兒都進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、血?dú)夥治?、肝、腎功能、電解質(zhì)、血糖、血氨、血乳酸檢查及頭顱核磁檢查。

2 結(jié)果

218例疑似遺傳代謝病的危重患兒中確診遺傳代謝病（IMD）7例，陽(yáng)性率為3．2%，其中男5例，女2例。年齡2d-3歲。確診的IMD7例分別是：甲基丙二酸血癥3例，鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥1例，原發(fā)性肉堿缺乏癥1例，丙酸血癥1例，戊二酸血癥1例。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為：呼吸困難4例、抽搐3例、黃疸3例。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室和特殊輔助檢查異常包括代謝性酸中毒4例，低血糖2例，高血氨3例，高膽汁酸3例，高乳酸1例。7例患兒行頭顱磁共振成像（MRI）檢查，其中2例患兒表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性多發(fā)腦白質(zhì)異常信號(hào)影，其余患兒未見(jiàn)異常。

3 討論

IMD又稱先天性代謝缺陷 (inbom errors of metabolism，IEM)，是由于參與體內(nèi)代謝的某種酶、運(yùn)載蛋白、膜或受體等的編碼基因發(fā)生突變，導(dǎo)致機(jī)體生化代謝紊亂，造成中間、旁路代謝產(chǎn)物蓄積，或終末代謝產(chǎn)物缺乏，引起一系列臨床癥狀的一組疾病。遺傳代謝病在各個(gè)年齡段均可發(fā)病，但以1歲之內(nèi)最常見(jiàn)[6]。遺傳代謝病種類繁多，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，我們的研究發(fā)現(xiàn)重癥患兒其常見(jiàn)臨床癥狀、體征有呼吸困難、喂養(yǎng)困難、抽搐、持續(xù)黃疸等，常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查中代謝性酸中毒，低血糖，高血氨，高膽汁酸。這些臨床表現(xiàn)與張晨美、曾健生等[7，8]學(xué)者的研究相符。在臨床上遇到此類患兒，要警惕IEM的可能性，我們應(yīng)盡快進(jìn)行遺傳代謝病篩查。

在危重兒遺傳代謝病中，甲基丙二酸血癥3例，表明在危重患兒遺傳代謝病中，甲基丙二酸血癥發(fā)生率較高，和石惠英[9]研究相符。甲基丙二酸血癥患兒常存在難治性酸中毒，常規(guī)治療方法效果不佳，提示我們?cè)谂R床上遇到此類情況要警惕甲基丙二酸血癥的可能性，及早進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜和氣相色譜-質(zhì)譜檢測(cè)。研究中有1例甲基丙二酸血癥診斷及時(shí)，給予對(duì)癥早治療，患兒好轉(zhuǎn)出院。另外兩例患兒由于確診時(shí)間較晚患兒死亡。血串聯(lián)質(zhì)譜檢查能快速篩查甲基丙二酸血癥和丙酸血癥但不能區(qū)分二病[10]，對(duì)于篩查陽(yáng)性者，我們留取患者尿標(biāo)本進(jìn)行氣相色譜-質(zhì)譜檢測(cè)尿中的有機(jī)酸物質(zhì)濃度，從而準(zhǔn)確對(duì)二病做出鑒別診斷。有效結(jié)合兩種質(zhì)譜技術(shù)能快速、高效篩選并確診甲基丙二酸血癥和丙酸血癥[11]。對(duì)于初篩查出的游離肉堿含量降低，為排除母源性肉堿缺乏所引起的游離肉堿降低，我們通知醫(yī)師抽取其母親的血樣，最終確診1例原發(fā)性肉堿缺乏癥，對(duì)該患兒進(jìn)行基因檢測(cè)其致病突變位點(diǎn)：c.760C＞T與文獻(xiàn)報(bào)道相符[12]。

遺傳代謝病目前已發(fā)現(xiàn)的病種達(dá)500多種，我們只是分析了重癥兒童的遺傳代謝病的相關(guān)情況。糖原累積癥、肌萎縮癥及先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良等疾病，我們的研究中未發(fā)現(xiàn)該類疾病，可能與檢測(cè)樣本例數(shù)較少有關(guān)，也可能是因?yàn)椴糠诌z傳代謝病為急性發(fā)作，而間歇期可基本正常，容易漏診。這有待以后大樣本的研究證實(shí)。質(zhì)譜對(duì)部分小分子遺傳代謝病的診斷具有重要意義，但單純依靠GC-MS、串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)常不能滿足遺傳代謝病診斷的需要[13，14]。目前已有二代測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于甲基丙二酸尿癥和苯丙酮尿癥上，早期基因診斷為患兒的分子水平診斷及分型提供依據(jù)，并對(duì)患兒的治療及預(yù)后判斷有指導(dǎo)意義[15，16]。由于應(yīng)用時(shí)間較短，還未大量推廣。因此在臨床上我們建議臨床醫(yī)生根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，基本的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果及其他影像學(xué)檢測(cè)結(jié)果，對(duì)高?；純罕M早進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜及尿液GC-MS檢測(cè)，提高此類疾病的早期診斷率和早期臨床特征的識(shí)別水平；對(duì)有條件的地區(qū)可開(kāi)展產(chǎn)前診斷、基因檢測(cè)、二代測(cè)序等。