郝 蕾，喬 菲，張 偉，種 楠，李媛媛，史 英，吳潔瓊

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)a.第二臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046； b.第二附屬醫(yī)院脾胃腎病科，陜西 咸陽 712000； c.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽712046)

Trousseau綜合征是由Trousseau首次報(bào)道的因癌癥患者凝血與纖溶功能異常而導(dǎo)致機(jī)體血栓形成的一類綜合征[1]。Trousseau綜合征常見于內(nèi)臟癌癥患者，多表現(xiàn)為深靜脈血栓和血栓性靜脈炎等。近年來，由于癌癥患者癥狀隱匿或生存率的提高，Trousseau綜合征的發(fā)病率越來越高。有研究[2]指出，惡性腫瘤合并血栓形成的發(fā)病率達(dá)5%～20%，是正常人的4～7倍。故全面認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷方法和治療將有助于提高患者的生存率。本文通過對Trousseau綜合征的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷方法和治療四個(gè)方面的研究成果進(jìn)行分析，旨在為臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識(shí)提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

有關(guān)Trousseau綜合征的研究[3-5]顯示，Trousseau綜合征的發(fā)病機(jī)制主要與癌癥患者凝血與纖溶機(jī)制異常有關(guān)。形成的高凝血栓對腫瘤具有雙重作用，一方面可抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移；另一方面腫瘤產(chǎn)物在局部或全身性的凝血活化中可導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散。導(dǎo)致患者凝血與纖溶機(jī)制異常的可能原因主要有[5]：1)腫瘤直接侵襲血管壁，致使血管內(nèi)皮損傷，血液瘀滯高凝；2)癌細(xì)胞可促進(jìn)血小板聚集、促凝物質(zhì)釋放形成血栓；3)化療藥物糖皮質(zhì)激素與造血因子等廣泛應(yīng)用也是血栓的易感因子，而且化療后白細(xì)胞減少，炎癥因子增加，促使血液凝集；4)腫瘤患者長期臥床、活動(dòng)少、腫塊局部壓迫血管、手術(shù)放化療等因素均可促使血流減慢；5)中心靜脈置管等繼發(fā)感染因素；6)腫瘤的缺氧環(huán)境也與其形成有關(guān)。有研究[6]顯示腺癌患者Trousseau綜合征的發(fā)病率最高，可能與其分泌的多種癌性促凝物質(zhì)有關(guān)，因?yàn)橄侔┘?xì)胞可產(chǎn)生組織蛋白酶從而激活機(jī)體凝血系統(tǒng)，生成黏液蛋白引起機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)，使血管內(nèi)膜周圍組織等發(fā)生上皮細(xì)胞脫落、退行性變、纖維素樣變從而易形成血栓。黃剛等[7-8]報(bào)道以腦梗死為首發(fā)癥狀的癌癥病例中，其以腺癌為標(biāo)志的糖類抗原(CA199、CA153、CA125)明顯增高，這與腺癌可產(chǎn)生多種以糖類抗原為主的促凝物致血液高凝機(jī)制相關(guān)，因此腺癌類型的惡性腫瘤患者更易合并Trousseau綜合征。血栓栓塞表現(xiàn)為腦梗死者也以腺癌最常見，Trousseau綜合征表現(xiàn)為多動(dòng)脈區(qū)多發(fā)病灶的腦梗死可能由非細(xì)菌感染性血栓性心內(nèi)膜炎導(dǎo)致[9]。

2 臨床表現(xiàn)

Trousseau綜合征患者臨床表現(xiàn)因?yàn)檠ㄗ枞膰?yán)重程度、大小、部位、數(shù)量、原基礎(chǔ)疾病等有所不同，可表現(xiàn)為肢體栓塞、內(nèi)臟栓塞(包括肺栓塞、腦梗死、頸內(nèi)靜脈血栓等)。

2.1 肢體栓塞

肢體血栓是最常見的栓塞部位，且下肢靜脈血栓比上肢靜脈血栓多見，表現(xiàn)為患者肢體疼痛、腫脹、溫度升高、靜脈曲張、間歇性跛行等，以左下肢多見，其特點(diǎn)為復(fù)發(fā)、游走，此消彼長[10-12]。Sack等[13]報(bào)道的182例Trousseau綜合征中，血栓形成部位以肢體血管最多。張卓等[4]報(bào)道的20例肺癌合并Trousseau綜合征中肢體血栓有7例，其中下肢靜脈血栓5例，上肢靜脈血栓2例。

2.2 肺栓塞

臨床表現(xiàn)為不明原因的呼吸困難、胸痛、咳嗽、咳血甚至猝死，同時(shí)心率、呼吸頻率增快、肺動(dòng)脈瓣第二心音亢進(jìn)等[2]。而肢體血栓中的髂股靜脈血栓好發(fā)于左側(cè)，血栓可蔓延至雙下肢、上下腔靜脈甚至心臟，嚴(yán)重時(shí)也可致肺栓塞[10]。

2.3 腦梗死

急性腦梗死分為單發(fā)病灶、單個(gè)動(dòng)脈支配區(qū)多發(fā)病灶和多個(gè)動(dòng)脈支配區(qū)多發(fā)病灶，是動(dòng)脈性血栓栓塞的常見部位[9]；Kim等[14]認(rèn)為D-二聚體顯著升高是多個(gè)動(dòng)脈支配的多發(fā)病灶腦梗死患者的特征性改變，可預(yù)測隱匿性腫瘤的存在，因此多個(gè)區(qū)域支配的急性缺血性病變的磁共振彌散加權(quán)成像伴D-二聚體顯著升高是腫瘤相關(guān)性腦梗死的獨(dú)立預(yù)測因素，但仍要排除其他心源性疾病的存在。

2.4 頸內(nèi)靜脈血栓

頸內(nèi)靜脈血栓很少發(fā)生，其產(chǎn)生的首要因素為耳鼻喉等頭面部的感染，左側(cè)發(fā)病率高于右側(cè)。臨床表現(xiàn)最常見的體征為質(zhì)地偏硬、邊界不清、形態(tài)不規(guī)則的頸部包塊，可有觸痛、聲嘶等[15]。

2.5 其他

包括心肌梗塞、血栓性靜脈炎；前者多表現(xiàn)為胸悶、胸痛、心悸等，需與原發(fā)性心肌病鑒別[16]；后者多有咳嗽、咳痰、胸痛，患處局部有腫脹、疼痛等表現(xiàn)[17]。

3 診斷方法

3.1 血液學(xué)檢查

Trousseau綜合征患者血液中D-二聚體與纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)顯著增高是高凝狀態(tài)的標(biāo)志[18]，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：PT縮短>3 s，APTT縮短>3 s，抗凝血酶原Ⅲ活性≤0.7和(或)D-二聚體濃度>0.5 mg·L-1，并且與一般的血栓性疾病的D-二聚體相比增高更顯著，因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Trousseau綜合征與血漿D-二聚體升高相關(guān)，如果得不到及時(shí)診斷治療，血漿中D-二聚體會(huì)呈持續(xù)性增高。

3.2 影像學(xué)檢查

Trousseau綜合征的影像檢查可依據(jù)超聲多普勒、血管造影等方法檢測，特殊部位的靜脈血栓有時(shí)需要靜脈注射125I纖維蛋白原可進(jìn)行早期診斷。其中彩色多普勒具有無創(chuàng)、靈敏度高的特性，可作為首選的檢查。由于Trousseau綜合征原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)和治療是非常關(guān)鍵的，可采用單光子發(fā)射掃描成像技術(shù)檢查以發(fā)現(xiàn)全身隱匿的腫瘤原發(fā)病灶[19]，有利于明確診斷。

3.3 預(yù)防性檢查

因Trousseau綜合征的不易確診，為了提高其確診率，建議Trousseau綜合征患者在其經(jīng)濟(jì)條件允許情況下應(yīng)進(jìn)行常規(guī)篩查[6]；至少可以對累及2個(gè)或以上肢體者進(jìn)行上述篩查。而對不明原因動(dòng)靜脈血栓患者，住院期間如未檢出惡性腫瘤出院后也應(yīng)堅(jiān)持隨訪至少1年。

4 治療

Trousseau綜合征在積極治療惡性腫瘤的同時(shí)首選抗凝治療?？鼓委煼譃槿芩ā⒖鼓c穩(wěn)定后的低分子肝素持續(xù)治療，以降低血栓的形成。1)溶栓：血栓的早期形成階段疏松易治療，目前國內(nèi)多采用尿激酶進(jìn)行溶栓治療，但尿激酶會(huì)引起全身性纖溶反應(yīng)、出血，所以如果有出血或傷口時(shí)應(yīng)禁用；應(yīng)用需監(jiān)測凝血：PT不超過對照值1.3～1.5倍，APTT延長1.5～2.5倍，TT不超過60 s，INR控制在2.0～3.0。深靜脈血栓形成患者可采用直達(dá)患處的患肢逆行性溶栓治療，局部、安全，可避免全身性不良反應(yīng)[11]。2)抗凝：抗凝的目的主要是預(yù)防致命的肺栓塞，同時(shí)減輕患者因急性栓塞引起的如胸痛、呼吸困難等癥狀。有研究[6,15]證明抗凝治療可明顯提高癌癥患者的總生存期；因?yàn)榈头肿痈嗡氐某鲅ｋU(xiǎn)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肝素，無需監(jiān)測凝血功能，所以現(xiàn)臨床多采用低分子肝素治療，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，更有效的預(yù)防癌腫患者的血栓栓塞事件。3)惡性腫瘤的治療：翟文等[20]報(bào)道積極的抗凝治療同時(shí)對白血病的化療使患者的心電圖和心肌酶恢復(fù)比單純心肌梗死見效快；沈茜[21]報(bào)道的4例肺癌患者中也因同時(shí)進(jìn)行血栓與癌癥的治療，臨床癥狀短期內(nèi)大部分得到緩解；所以積極的原發(fā)癌癥治療是本病的關(guān)鍵。4)預(yù)防性治療：對合并大面積的肺栓塞及DIC，雖經(jīng)積極治療，但是其臨床癥狀很難得到緩解，病死率很高，所以預(yù)防也是關(guān)鍵[22-23]。因此當(dāng)癌癥患者血液呈高凝狀態(tài)時(shí)，可持續(xù)用足量低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，提高癥狀緩解率。

5 結(jié)語

Trousseau綜合征是一類主要以機(jī)體凝血與纖溶機(jī)制異常引起機(jī)體血栓栓塞等為主要發(fā)病機(jī)制的綜合征，臨床多表現(xiàn)為肢體栓塞、內(nèi)臟栓塞和血栓性靜脈炎等，血液學(xué)和影像學(xué)檢查大多可診斷，積極的抗凝治療與原發(fā)腫瘤治療是本病的治療關(guān)鍵。臨床醫(yī)師在臨床診療過程中應(yīng)警惕此征的存在，注意進(jìn)行相關(guān)檢查與治療，及時(shí)緩解癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。