劉惠嬌，蘇家豪，楊婷，陳妙蓮，李建偉

降鈣素原（procalcitonin，PCT）是降鈣素的前體之一。在健康個體，它主要由甲狀腺中的C細胞合成并分泌。在感染患者，尤其是血培養(yǎng)陽性的膿毒癥病例中，PCT水平可顯著升高[1]，即使患者已切除甲狀腺[2]，且無明顯的降鈣素分泌[3]。體內(nèi)及體外實驗表明，在內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6的作用下，PCT可被多種甲狀腺外組織細胞合成并釋放，其中包括肝細胞及外周單核細胞，注射游離的TNF受體可降低PCT水平上升的幅度[4-6]。PCT的病理生理學意義目前仍不明確，現(xiàn)被認為可促進系統(tǒng)性炎癥反應。不過，PCT升高并不僅僅見于感染。在多種炎癥性疾病中PCT均可升高，其數(shù)值常由于臨床的復雜性（包括可能合并的感染、自身免疫性疾病急性期、用藥等混雜因素）而難以進行有效解讀。因此確立可靠的截斷值以指導臨床鑒別診斷意義重大[7]。本文報道1例由于強直陣攣發(fā)作引起的短暫的PCT升高，以提示新的臨床研究方向。

1 病例資料

患者，女，50歲，由于“反復發(fā)熱1周”收入中山大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科。患者20余年前有可疑狼瘡病史，未確診，此外身體健康。因“進行性左側(cè)肢體乏力并失語20余天”于當?shù)蒯t(yī)院治療。當?shù)蒯t(yī)院的顱腦CTA及MRI發(fā)現(xiàn)其右側(cè)頸內(nèi)動脈嚴重狹窄，并右側(cè)前循環(huán)分水嶺區(qū)、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)急性腔隙性腦梗死。胸部CT提示雙側(cè)間質(zhì)性肺炎改變。入院10 d前，患者出現(xiàn)午后發(fā)熱，體溫最高40.6℃，不伴寒戰(zhàn)。隨后復查胸部CT提示雙側(cè)胸腔積液。當?shù)蒯t(yī)院診斷為“醫(yī)院獲得性肺炎”，并予萬古霉素、美羅培南抗感染及地塞米松退熱治療（具體用法不詳），然而患者仍有反復發(fā)熱。轉(zhuǎn)入當天，患者曾再次于當?shù)亟邮艿厝姿山禍刂委煛?/p>

入院第1天，患者無發(fā)熱。抽血檢查結(jié)果如下：血白細胞、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）水平正常（8 mm/h，正常參考范圍＜34 mm/h），PCT輕度升高（0.69 ng/mL，正常參 考 范 圍 0.00～0.05 ng/mL），C-反 應 蛋 白（C-reactive protein，CRP）升高（26.80 mg/L，正常參考范圍0.00～3.00 mg/L），血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）升高（458.00 mg/L，正常參考 范 圍 0.00～6.40 mg/L），血 清 鐵 蛋 白（serum ferritin，SF）升高（＞1 500.00 μg/L，正常參考范圍16.40～323.00μg/L）。常見發(fā)熱病原體相關(guān)監(jiān)測，包括登革病毒RNA、結(jié)核抗體-IgG、肥達試驗、血培養(yǎng)、胸水培養(yǎng)等，均未發(fā)現(xiàn)病原體證據(jù)。根據(jù)Light標準，胸水性質(zhì)為漏出液，且胸水ADA水平正常?；颊咂渌鼨z查也未見動脈粥樣硬化及進展性腦梗死常見危險因素[8]。此外，患者抗核抗體（anti-nuclear antibodies，ANA）升高（89.76 U/mL，正常參考范圍0.00～12.00 U/mL），抗核蛋白（ribonucleoprotein，RNP）抗體陽性，而抗中性粒細胞胞漿抗體（antieutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACL）均為陰性。該患者診斷考慮為ANCA陰性的系統(tǒng)性血管炎（ANCA-negative systemic vasculitis，ANSV），但仍不排除感染，入院后予利奈唑胺聯(lián)合美羅培南抗感染治療。

在入院第5天，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高達39.6℃，而PCT水平仍未見明顯升高（0.25 ng/mL）。第6天，患者仍未能退熱，并出現(xiàn)強直陣攣發(fā)作，血壓下降、低蛋白血癥，當天轉(zhuǎn)入內(nèi)科ICU監(jiān)護治療。轉(zhuǎn)入ICU后，患者抗生素方案調(diào)整為頭孢吡肟聯(lián)合阿米卡星，并連續(xù)予氫化可的松抗休克、補充白蛋白治療?；颊呷朐旱?、6天發(fā)熱期間均抽取血培養(yǎng)，結(jié)果回報為陰性，同期血內(nèi)毒素亦為陰性（＜5.00 pg/mL，正常參考范圍0.00～10.00 pg/mL）?；颊甙B性發(fā)作時行腦脊液檢查未見明確異常。而在患者強直陣攣發(fā)作的次日，其PCT水平急劇上升至64.44 ng/mL。同時，其血肌紅蛋白（myoglobin，MYO）水平亦顯著升高（1 676.00 ng/mL，正常參考范 圍 25.00～75.00 ng/mL），伴 血 清 肌 酐（serum creatinine，SCr）水平上升，提示橫紋肌溶解及繼發(fā)腎臟損傷。隨后的PCT動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，患者PCT水平規(guī)律地下降至其基線水平，半衰期與文獻報道的PCT體內(nèi)清除半衰期（約為24 h）相符[9,10]。

入院第8天，患者未再發(fā)熱，血壓良好，并于第11天轉(zhuǎn)出至普通病房。轉(zhuǎn)出后抗生素方案未予調(diào)整，停用氫化可的松。然而，患者在入院第12天再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5℃，伴低血壓，需要持續(xù)靜脈泵入血管活性藥物。此時復查患者白細胞仍未見升高，PCT水平為2.27 ng/mL。而且，復查胸部CT發(fā)現(xiàn)胸腔積液較前吸收減少。至此，患者非感染性發(fā)熱、ANCA陰性的系統(tǒng)性血管炎（ANCA-negative systemic vasculitis，ANSV）診斷基本明確。入院第15天，患者開始接受糖皮質(zhì)激素治療（甲強龍40 mg iv.drip Qd），逐步撤除抗生素?；颊咧笪丛侔l(fā)熱，低血壓改善，可停用血管活性藥物，并且神志、言語較前改善，順利出院。

2 討論

PCT是當前感染有效的生物學指標，有助于鑒別不同病原體的感染。其顯著升高對血培養(yǎng)的陽性結(jié)果尤其有預測意義，亦可用于預測膿毒血癥的治療效果并指導抗生素使用的療程[11,12]。

在臨床工作中，因自身免疫性疾病及感染二者的鑒別經(jīng)常陷入困難[2]。而鑒別自身免疫性疾病活動期與感染對于避免不必要的抗生素使用、及早開始免疫抑制或血漿置換治療意義重大[2]。PCT或許有助于二者的鑒別診斷[13]。然而，在發(fā)熱的自身免疫性疾病患者，PCT仍有可能高于正常范圍，從而降低其鑒別診斷的效能[14]。另外，不同的自身免疫性疾病PCT升高的程度及與疾病活動的關(guān)系不同[2,15]。比如，有限的臨床觀察提示，血管炎的患者PCT升高程度與疾病活動相關(guān)，而類風濕性關(guān)節(jié)炎則無關(guān)[16]。不過，在大部分自身免疫性疾病患者，PCT升高的平均水平一般不超過0.5 ng/mL，該值被認為可作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）活動與感染鑒別的截斷值[2,7,14]。不過，不論是自身免疫性疾病活動還是感染，患者的PCT水平均不受外源性糖皮質(zhì)激素的影響[12,14]。本病例患者基線PCT水平為0.25～2.83 ng/mL，與前述自身免疫性疾病活動期PCT水平升高程度是一致的。而其入院第6天的PCT顯著升高則無法用風濕性疾病急性發(fā)作及最終被證偽的感染解釋。血內(nèi)毒素監(jiān)測陰性，提示患者的PCT升高為內(nèi)源性，即患者可能存在異常的細胞因子分泌，如TNF-α或IL-6，而誘導PCT的合成及釋放。而在患者PCT升高之前，其病程上唯一不同的就是以強烈骨骼肌收縮以及因呼吸暫停導致組織缺血缺氧為主要病理生理改變的強直陣攣發(fā)作?；颊唠S后的血清肌紅蛋白顯著升高也提示其存在嚴重的骨骼肌損傷，類似于橫紋肌溶解[17]。

研究已經(jīng)表明，強烈的肌肉收縮可導致肌肉纖維壞死，病理學上表現(xiàn)為肌纖維排列紊亂、肌膜撕裂、線粒體外漏、炎癥細胞募集浸潤[17,18]。然而目前尚無關(guān)于強直陣攣發(fā)作引起PCT升高的病例報道。僅有的研究表明，參與馬拉松競賽可引起運動相關(guān)的橫紋肌溶解，并誘發(fā)非特異性系統(tǒng)性炎癥反應，包括肝酶、IL-6及急性期蛋白（包括CRP、SAA）升高[19,20]。然而，肌肉反復收縮損傷對PCT的影響并無定論。Papassotiriou等[20]令健康個體持續(xù)跑246 km，檢測其跑前、跑后及跑步結(jié)束48 h后的炎癥水平，發(fā)現(xiàn)被試的血清IL-6、CRP、SAA升高百倍以上，PCT及TNF-α水平卻均未見升高。另一項近期關(guān)于極量運動試驗的研究同樣未能發(fā)現(xiàn)PCT在試驗前后存在顯著性差異[21]。然而，部分研究者認為，馬拉松參賽者的確存在血PCT水平升高。他們認為PCT在運動后第6小時達高峰，在運動后第24小時達到平臺期，而在結(jié)束運動48 h已降至正常水平[19]。同樣，在機械創(chuàng)傷引起的橫紋肌溶解中，PCT在2～4 h內(nèi)急劇升高，大概在第2天達到高峰，但多不超過10～20 ng/mL[22]。

相較經(jīng)典細胞因子的作用，降鈣素mRNA表達上調(diào)在細菌性膿毒血癥中更加顯著[5]，因此PCT的顯著升高目前通常被認為是感染的強有力證據(jù)。然而該觀點可能不正確。Lavas等[23]報道一例藥物成癮并伴有高熱相關(guān)橫紋肌溶解、繼發(fā)全身炎癥反應綜合征的患者，其PCT水平最高達1 640 ng/mL。與本文病例相同的是，該藥物成癮患者同樣缺乏感染證據(jù)，最終未予抗生素治療，其PCT水平在9 d內(nèi)逐漸下降至15.18 ng/mL，半衰期約為24 h。在高級生命支持下，患者最終神志轉(zhuǎn)清。

關(guān)于不伴有其它炎癥性疾病的單純強直陣攣發(fā)作與PCT升高的關(guān)系，目前尚無相關(guān)研究報道。僅有為數(shù)不多的關(guān)于ICU癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的研究發(fā)現(xiàn)，PCT在此類患者中難以有效地用于鑒別感染與非感染狀態(tài)[24,25]。

PCT半衰期較短（22～35 h，平均24 h），而且其清除不依賴于腎臟功能[9,10,23]。在短期或急性病變中，例如外傷、發(fā)熱、手術(shù)，PCT的升高也是暫時性的。在這類患者中，動態(tài)監(jiān)測PCT就有助于判斷是否合并感染[12]。

綜上所述，在本病例中，該患者PCT水平的急劇波動、短暫升高極有可能是源于單次強直陣攣發(fā)作引起的橫紋肌溶解及繼發(fā)的全身無菌性炎癥反應。因而在發(fā)作本身停止后，PCT以24 h為半衰期，逐漸下降至基線水平，與相關(guān)報道均一致[23]。但本例患者病情較為復雜，混雜因素較多，病程反復，雖有較多臨床證據(jù)支持，但其強直陣攣發(fā)作與PCT升高之間的因果關(guān)系并不能被肯定有待進一步病例報道及實驗研究支持。

本研究首次發(fā)現(xiàn)單次強直陣攣發(fā)作后即可能出現(xiàn)短暫而顯著的PCT上升。研究特發(fā)性癲癇患者PCT水平變化將有助于驗證這一假說。而該發(fā)現(xiàn)有助于提高臨床工作者深入認識PCT作為炎癥指標的非特異性性質(zhì)：PCT顯著上升并不僅見于嚴重感染，動態(tài)監(jiān)測PCT演變有助于鑒別診斷。