李恒宇，陳浩，徐凱，葉新春，董麗果，張沈陽，崔桂云

脊髓亞急性聯(lián)合變性（subacute combined degeneration of spinal cord，SCD）是維生素 B12（Vitamin B12，VitB12）缺乏常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其特征為感覺異常、深感覺障礙、痙攣性癱瘓或四肢麻痹。由于其臨床癥狀表現(xiàn)復(fù)雜多樣、輔助檢查缺乏敏感性及特異性等，在臨床工作中常被誤診、漏診，病程超過6月預(yù)后不佳[1,2]，故正確診斷至關(guān)重要。本研究回顧性分析107例SCD患者的臨床、生化學(xué)、影像及電生理方面表現(xiàn)，旨在為臨床診療及時(shí)性提供進(jìn)一步思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集自2010年11月至2016年11月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的107例SCD住院患者的臨床資料，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。診斷原則及標(biāo)準(zhǔn)參考Hemmer等[3]、Briani等[4]的研究。臨床癥狀表現(xiàn)為行走不穩(wěn)82例（76.6%），雙下肢麻木和/或無力51例（47.7%），四肢麻木和/或無力31例（26.2%），伴頭暈21例（19.6%），伴尿便障礙10例（9.3%），伴視力減退4例（3.7%），伴反應(yīng)遲鈍記憶力下降2例（1.9%）；神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征雙側(cè)肢體腱反射減弱或消失63例（58.9%），深感覺障礙59例（55.1%），對(duì)稱性肢體肌力下降56例（52.3%），雙側(cè)肌張力增高、腱反射活躍、巴氏征陽性46例（43.0%），閉目難立45例（42.1%），共濟(jì)失調(diào)25例（23.4%），對(duì)稱性末梢型痛覺減退18例（16.8%）。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)患者的血液化驗(yàn)[血常規(guī)、血清VitB12濃度、血漿同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）濃度]；常規(guī)MRI（包括頭顱3.0T、頸椎1.5T、胸椎1.5T）；神經(jīng)-肌電圖檢查[運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV）、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）、H 反射、體感誘發(fā)電位（somatosensory evoked potential，SEP）]結(jié)果。排除2例血液化驗(yàn)結(jié)果不詳（患者拒檢），105例患者完成血常規(guī)化驗(yàn)、85例同時(shí)完成血清維生素B12濃度測(cè)定、55例同時(shí)完成血漿HCY濃度測(cè)定（全部患者血樣提取時(shí)間均在入院后、靜脈補(bǔ)充甲鈷胺治療之前）。82例完成常規(guī)MRI檢查。94例完成神經(jīng)-肌電圖檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率檢驗(yàn)、u檢驗(yàn)及k檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。0.7＞k≥0.4為吻合度一般，k≥0.7為吻合度較強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病人群特征

除外4例重復(fù)住院患者，男性占66.0%（68/103），女性占34.0%（35/103），男性患者多于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=3.252，P＜0.05），男女發(fā)病比例約為2.2∶1；發(fā)病年齡21～87歲，平均（59.64±12.67）歲，60～70歲為發(fā)病高峰。

2.2 病因分析

通過詳細(xì)的病史詢問，結(jié)合既往化驗(yàn)及檢查結(jié)果，統(tǒng)計(jì)107例SCD患者病因，原因不明33.9%，消化系統(tǒng)疾病27.0%，長(zhǎng)期素食17.4%，長(zhǎng)期酗酒7.8%，貧血史6.1%，甲狀腺疾病史3.5%，其他腹腔手術(shù)史2.6%，糖尿病1.7%。

2.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

巨幼細(xì)胞貧血者占74.3%（78/105），維生素B12血清濃度降低者55.3%（47/85），HCY血漿濃度增高69.1%（38/55）。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)巨幼細(xì)胞貧血較VitB12血漿濃度降低檢出率高，二者吻合度一般；同時(shí)，HCY血漿濃度增高對(duì)無巨幼細(xì)胞性貧血患者有更大的意義，二者吻合度一般，見表1、2。

表1 VitB12血清濃度降低與巨細(xì)胞貧血陽性檢出率

表2 HCY血清濃度增高與巨細(xì)胞貧血陽性檢出率

2.4 影像結(jié)果

共有82例患者完成常規(guī)MRI（包括頭顱3.0T、頸椎1.5T、胸椎1.5T）檢查，病灶陽性檢出率56.1%（46/82），其中顱內(nèi)出現(xiàn)病灶12例。病程≤6月者陽性率更高（P=0.015）。髓內(nèi)病灶自頸段至胸段全長(zhǎng)范圍內(nèi)均可見（以脊髓后索及側(cè)索受累為著，表現(xiàn)為T2序列長(zhǎng)信號(hào)，矢狀面呈“條帶狀”或“斑片樣”），但統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，病灶更多集中出現(xiàn)于C2～C7脊髓節(jié)段，其次為T1～T4節(jié)段，見圖1。

圖1 脊髓頸胸段MRI病變檢出率

2.5 電生理檢查結(jié)果

共計(jì)94例患者完成電生理檢查（EMG），檢測(cè)出異常指標(biāo)75例（79.8%）。其中脊髓病變合并周圍神經(jīng)病變47例，單純周圍神經(jīng)病變25例，2例SEP潛伏期延長(zhǎng)。周圍神經(jīng)病變檢出率為74.7%。與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)相比，感覺神經(jīng)更易受累（P=0.001），見表3。

表3 SCD患者EMG檢查結(jié)果

3 討論

SCD是由于代謝因素所致的多系統(tǒng)（包括血液、胃腸、精神和神經(jīng)）功能異常的一組臨床綜合征。神經(jīng)癥狀可以孤立發(fā)生，包括運(yùn)動(dòng)障礙、感覺減退或缺失、平衡和反射異常及認(rèn)知障礙，極端情況可致昏迷或精神疾病[5]。目前認(rèn)為SCD可能的發(fā)病機(jī)制有以下幾種：①VitB12缺乏：鈷胺素在體內(nèi)形成2種活性成分，甲鈷胺和腺苷鈷胺，二者分別以輔酶形式參與甲硫氨酸、琥珀酰-CoA的代謝，促進(jìn)甲基傳遞鏈、髓磷脂合成、維護(hù)線粒體功能[4]。②VitB12代謝被干擾：甲鈷胺和腺苷鈷胺中心的三價(jià)鈷還原為一價(jià)鈷時(shí)方有活性作用（高度親和性），N2O極易與之反應(yīng)還原成氮?dú)夂土u基，后者使蛋氨酸合成酶失活，致鈷胺素包內(nèi)代謝障礙[6]，從而引起中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。此外，推測(cè)可能與自身免疫功能紊亂有關(guān)聯(lián)，有報(bào)道統(tǒng)計(jì)高達(dá)45%的TPOAb陽性甲狀腺功能減退癥患者同時(shí)合并胃壁細(xì)胞抗體陽性[7]。

VitB12缺乏在60歲以上的西方人群中約占20%[8]，本組患者中60～70歲年齡組亦為發(fā)病高峰。據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，本地區(qū)患者最多見病因是消化系統(tǒng)疾病，與近期文獻(xiàn)報(bào)道[1,4]一致：包括慢性萎縮性胃炎、部分胃切除術(shù)及長(zhǎng)期抗酸治療等。其次為長(zhǎng)期素食，人體內(nèi)鈷胺素主要來源自動(dòng)物蛋白，包括肉類和蛋類[9]。長(zhǎng)期酗酒排在第三位：酒精可致胃粘膜損傷、胃酸內(nèi)因子分泌減少、酒精中毒等，VitB12吸收不良；且飲酒后常進(jìn)食減少，VitB12攝入不足。既往尚缺乏流行病學(xué)關(guān)于發(fā)病性別差異的文獻(xiàn)報(bào)道，本文發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病率高于女性，但在消化系統(tǒng)疾病的病因差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

目前對(duì)于VitB12缺乏欠缺理想的檢測(cè)手段，雖血液及尿液化驗(yàn)是重要指標(biāo)，但其易受諸多因素影響，如先天基因缺陷致代謝異常、腎功能不全、骨髓增生性疾病、院外鈷胺素補(bǔ)充等。臨床實(shí)踐中，巨幼細(xì)胞性貧血是觸發(fā)檢查VitB12狀態(tài)最常見的因素，但并非SCD患者均存在巨細(xì)胞貧血的血液學(xué)改變，據(jù)報(bào)道約20%患者不伴有貧血[8]。其次，鈷胺素正常水平目前尚不完全清楚，有研究認(rèn)為血清鈷胺素＜148 pmol/L（200 ng/L）對(duì)于VitB12缺乏癥的診斷敏感性達(dá)97%[10]。本研究中，巨幼細(xì)胞貧血者占74.3%，VitB12血清濃度降低者為55.3%（本研究VitB12血清濃度＜141 pmol/L為降低），與巨幼細(xì)胞貧血吻合度一般。VitB12缺乏的敏感性較低，分析存在以下可能性：檢測(cè)例數(shù)較少，檢測(cè)界值相對(duì)較高，部分患者存在亞臨床缺乏，及外院已補(bǔ)充等。有研究認(rèn)為目前臨床檢測(cè)的是總血清VitB12水平，其中僅小部分有活性且處于動(dòng)態(tài)變化中，代謝性VitB12缺乏發(fā)生時(shí)，總血清VitB12水平仍可在正常范圍內(nèi)[11]。故血清鈷胺素正常及低界水平也不能排除診斷。

血漿HCY水平在鈷胺素缺乏的中早期即可增加[8]。本研究中，HCY血漿濃度增高者為69.1%，其增高對(duì)于無幼巨細(xì)胞貧血在臨床診斷上有進(jìn)一步指導(dǎo)意義；同樣，二者檢出率吻合度一般。這提示HCY代謝障礙與巨幼細(xì)胞貧血在鈷胺素缺乏不同時(shí)期，并非平行，或者存在不匹配。近期，Huemer等[12]在關(guān)于鈷胺素相關(guān)的再甲基化障礙疾病研究中提出，任何呈現(xiàn)神經(jīng)和/或視覺和/或血液學(xué)異常癥狀、亞急性脊髓變性等組合的患者，建議測(cè)量血漿總HCY濃度。HCY是由甲硫氨酸（Methionine，Met）形成的氨基酸，其再甲基化是維持生物體甲基化能力并除去過量HCY的重要機(jī)制。機(jī)體內(nèi)甲基化反應(yīng)（包括DNA甲基化、肌酸和髓磷脂合成等）均由S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲基供體，任何Met-Hcy-SAM途徑的紊亂可致甲基化能力下降并損害多個(gè)系統(tǒng)代謝過程[13,14]。鈷胺素在體內(nèi)的活性成分之一，甲基鈷胺是甲硫氨酸合成酶的輔酶，催化甲基向同型半胱氨酸轉(zhuǎn)移形成甲硫氨酸[15]，因此，鈷胺素缺乏時(shí)，HCY水平升高具有高敏感性，對(duì)于疾病的臨床診斷具有重要價(jià)值[8]。

SCD脊髓受累病理學(xué)特征包括多灶性脫髓鞘、空泡化及軸突變性，通常累及背側(cè)索、外側(cè)索，有時(shí)也累及前索，影像學(xué)上具有一定特征性的表現(xiàn)[16,17]，以脊髓后索及側(cè)索受累為著，病灶自頸段至胸段全長(zhǎng)范圍均可見。頸/胸椎常規(guī)MRI表現(xiàn)為長(zhǎng)T2信號(hào)，矢狀面呈“條帶狀”或“斑片樣”；在橫軸位特異性表現(xiàn)有所不同[18]，可呈“倒 V”型、“圓點(diǎn)”型、“三角征”、“雙目望遠(yuǎn)鏡征”及“小”字征（圖2）。本研究發(fā)現(xiàn)脊髓C2～C7及T1～T4節(jié)段易受累，與既往文獻(xiàn)報(bào)道“頸椎及上段胸椎多發(fā)”相符合。另外本研究中14.6%的患者顱腦常規(guī)MRI發(fā)現(xiàn)病灶，主要表現(xiàn)為兩側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心多發(fā)對(duì)稱斑片狀白質(zhì)脫髓鞘病灶，T2WI及flair呈高信號(hào)，與既往報(bào)道相符合[4]。顱內(nèi)上述區(qū)域白質(zhì)纖維傳導(dǎo)束密集，而膠質(zhì)細(xì)胞、髓磷脂和間質(zhì)是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要受累結(jié)構(gòu)，鈷胺素缺乏可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)纖維酸性蛋白沉積；在鈷胺素缺陷型大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子失衡：髓磷脂毒素細(xì)胞因子（主要是TNF-α）及髓磷脂毒素生長(zhǎng)因子合成增多，而髓鞘營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞因子（IL-6）、髓鞘營(yíng)養(yǎng)表皮生長(zhǎng)因子的合成降低[19]。故推測(cè)，有髓神經(jīng)纖維髓鞘合成障礙、破壞增多，是病灶產(chǎn)生的主要原因。

圖2 SCD患者影像學(xué)表現(xiàn)

針對(duì)常規(guī)MRI協(xié)助診斷亞變的靈敏度，目前仍存分歧。有研究[17]認(rèn)為T2WI顯示病灶異常增高信號(hào)靈敏度較高（52.8%）；另有研究[20]觀察到其敏感性僅14.8%。本研究中，常規(guī)MRI病變陽性檢出率為56.1%，尤其病程≤6月者更易發(fā)現(xiàn)病灶；隨著病程的遷延，敏感性反而降低。此類文獻(xiàn)報(bào)道較少，可能早期由于星形膠質(zhì)細(xì)胞增生致組織含水量增加，因此MRI出現(xiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)；而慢性期膠質(zhì)增生、結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定，故無異常信號(hào)[21]。

神經(jīng)-肌電圖作為功能性檢查在早期可能優(yōu)于影像學(xué)檢查，但其特異性較差。本研究中周圍神經(jīng)病變檢出率較高，為74.7%，與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)相比，感覺神經(jīng)更易受累。脊髓病變合并周圍神經(jīng)病變47例，單純周圍神經(jīng)病變25例，提示周圍神經(jīng)損害與脊髓長(zhǎng)傳導(dǎo)束損害并非一致。有研究[22]認(rèn)為脛骨SEP異常敏感性高，并且可有VEP P100潛伏期延長(zhǎng)。故全面的神經(jīng)電生理檢查有助于評(píng)估潛在病變部位。

本研究可為SCD的診斷提供一定的臨床依據(jù)，同時(shí)存在以下不足：甲基丙二酸水平增加是組織中VitB12缺乏的表現(xiàn)，在補(bǔ)充鈷胺素治療開始后數(shù)天后仍然存在[23]，是VitB12代謝功能不全具代表性的標(biāo)志，但因其檢測(cè)成本較高，本組患者均未采取。全轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸素可能是VitB12消耗的最早標(biāo)志物，可通過免疫測(cè)定，其水平降低對(duì)提示VitB12受損狀態(tài)更可靠，但關(guān)于應(yīng)用模式和截止值的分配仍然存在差異，目前臨床上尚未廣泛應(yīng)用[24]。