張海濤，郭紫瑤（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒內科，黑龍江 哈爾濱 150086）

尼曼-皮克病（Niemann-Pick disease，NPD）為先天性糖脂代謝紊亂性疾?。?］，是一組由于鞘磷脂沉積導致的溶酶體脂質貯積病，為罕見的常染色體隱性遺傳病?，F(xiàn)報道1例本院診治的尼曼-皮克病患者的臨床病例，并進行相關的文獻復習。

1 病歷資料

患者男性，5歲，因“發(fā)現(xiàn)腹部膨隆2年”于2018年4月10日來哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院就診。患者家長于2年前開始發(fā)現(xiàn)患兒腹部膨隆，無其他不適，未予以重視，近期患兒體檢時發(fā)現(xiàn)肝脾大。為求進一步明確診治來本院就診。既往體健，父母非近親結婚，無家族遺傳病史。查體：一般狀態(tài)良好，身高108 cm，體重16 kg，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，智力正常，周身皮膚無皮疹及出血點，鞏膜無黃染，結膜無蒼白，口唇紅潤，雙側頸部可觸及數(shù)枚黃豆粒大小淋巴結，活動度良好。雙肺呼吸音清晰，心音有力，節(jié)律整齊，未聞及雜音。腹部膨隆，觸診肝肋下3 cm，質韌，無觸痛，脾臟第Ⅰ線8 cm，第Ⅱ線11.5 cm，第Ⅲ線+3 cm，質韌，無壓痛。肛門及外生殖器未見異常。四肢肌力、肌張力正常，病理反射陰性。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞4.6×109/L、中性粒細胞數(shù)1.8×109/L、血紅蛋白107 g/L、血小板計數(shù)315×109/L。生化全項、生長激素、同型半胱氨酸、維生素D、胰島素樣生長因子（insulin like growth factor-1，IGF-1）、凝血功能及銅藍蛋白檢測正常，EB病毒DNA、巨細胞病毒DNA陰性，血、尿有機酸氨基酸分析正常。染色體核型（46，XY）。胸片顯示：雙肺紋理增強，心臟超聲及垂體核磁正常。腹部彩超提示肝輕度腫大，脾重度腫大聲像圖。骨髓像分析：骨髓增生活躍，可見泡沫細胞、NPD基因檢測結果：SMPD1外顯子1和外顯子2分別發(fā)現(xiàn)C.4- 7delC和C.995C＞A（Pro332His）改變。臨床確定診斷為NPD，建議患者直系家屬進行SMPD1基因檢測，明確發(fā)病風險，家長拒絕，自動出院。

2 討 論

NPD屬于常染色體隱性遺傳病，是由于鞘磷脂酶基因突變引起溶酶體內神經(jīng)鞘磷脂異常貯積在單核-巨噬細胞系統(tǒng)和其他系統(tǒng)所導致的一種罕見疾病。臨床表現(xiàn)多樣，以進行性肝脾腫大，中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變多見。

NPD由Niemann于1914年報道，1922年Pick詳細描述了其組織病理形態(tài)。1958年，Croker根據(jù)發(fā)病年齡及組織器官中鞘磷脂的貯積水平，將NPD分為四型，發(fā)病率為（0.5 ～ 1.0）/10萬，多見于中東、西歐、北美等地區(qū)。亞洲人發(fā)病率低，近些年隨著基因診斷技術的廣泛開展，報道病例逐漸增多［2］。既往將該病分為五型，即A、B、C、D、E型。A型又稱嬰兒型，最常見，該型發(fā)病早，起病急，患兒多于嬰幼兒期死亡，主要表現(xiàn)為精神、運動發(fā)育遲緩，大量鞘磷脂沉積于神經(jīng)系統(tǒng)和內臟，因此又稱為急性神經(jīng)型。B型又稱內臟型，多于生后3年起病，表現(xiàn)為緩慢進行性肝脾腫大、肝功能損傷，最終可導致肝臟衰竭，但無神經(jīng)系統(tǒng)受累，且患兒智力可正常，病情明顯輕于A型。C型又稱慢性神經(jīng)型或幼年型，嬰幼兒期即出現(xiàn)肝脾腫大，6歲左右開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，呈慢性退行性改變，垂直性核上性眼肌麻痹是本型的特征性改變。D型又稱Nova-Scotia型，與C型具有等位的基因缺陷，但病程較C型緩慢，被認為是一種具有加拿大Nova-Scotia血統(tǒng)的患者類型。E型又稱成人非神經(jīng)型，此型極少見，隱匿起病且癥狀輕，以肝脾腫大為首發(fā)癥狀，不伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?，F(xiàn)根據(jù)致病基因及發(fā)生機制不同，分為A、B、C型：SMPD1基因突變導致酸性鞘磷脂酶缺陷，引起A、B及中間型表現(xiàn)。NPC1和NPC2基因突變導致膽固醇轉運及吞噬障礙，引起C型表現(xiàn)。D型（Nova Scotia型）被證實為NPC1突變導致的一類亞型，不再作為一獨立類型命名［3］。

在臨床表現(xiàn)上，A型表現(xiàn)相對嚴重且比較一致，早期即可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變。病情進展迅速，除肝脾極度增大外，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)亦較早，6個月齡時便可出現(xiàn)精神運動發(fā)育衰退征象，并可見眼底黃斑部位櫻紅斑，最終極度消瘦呈惡病質狀態(tài)，大多在3歲左右死亡。B型進展緩慢，發(fā)病較A型稍晚，內臟受累嚴重，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者較少見，脾臟增大常見，然后出現(xiàn)肝臟增大，肝功能受損情況較少見?；純嚎沙霈F(xiàn)身材矮小，并且易發(fā)生感染，但一般不影響壽命。中間型臨床表現(xiàn)介于A、B型之間。C型臨床表現(xiàn)差異很大，目前研究及報道最多，多表現(xiàn)為廣泛內臟受累的非特異性癥狀，可出現(xiàn)黃疸消退時間延長、肝脾腫大、間質性肺病或伴有肌張力減低和精神運動發(fā)育遲滯［4］。

兒童NPD的診斷主要依據(jù)第7版《諸福堂實用兒科學》提供的診斷標準，包括：① 肝脾腫大；② 有或無神經(jīng)系統(tǒng)損害；③ 其他系統(tǒng)表現(xiàn)：眼底櫻桃紅斑，外周圍血淋巴細胞和單核細胞漿有空泡，胸部X線可見肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤；④ 骨髓檢查可找到泡沫細胞；⑤ 基因檢測；⑥ 條件準許可做神經(jīng)鞘磷脂酶活性測定，尿神經(jīng)鞘磷脂排泄量、肝、脾或淋巴結活檢證實［3］。其中骨髓檢查、肝脾或淋巴結活檢，神經(jīng)鞘磷脂酶測定是NPD主要的診斷方法［5］。近年來，隨著基因檢測的普及，基因檢測已成為診斷A、B和C型NPD的金標準［6-12］。

NPD患者以腹部膨隆為主要表現(xiàn)，無神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，體檢及超聲提示肝脾腫大，尤以脾腫大更明顯。因本院實驗室條件有限，不能進行神經(jīng)鞘磷脂酶活性測定，但骨髓像分析可見泡沫細胞，高度提示NPD。故進一步完善相關基因檢測，SMPD1外顯子1C.4 - 7delC編碼突變，外顯子2C.995C＞A（Pro332His）錯義突變，結合患者病史及體征，最終確診為B型NPD。

目前對于NPD除對癥治療外，尚無特殊治療方法。脾切除適用于非神經(jīng)型NPD有脾功亢進者，可使血象改變，但不能緩解疾病進展。對于繼發(fā)引起肝衰竭的成人患者，有報道可以改善其臨床癥狀及生活質量。造血干細胞移植治療NPD亦有成功的報道，減緩了疾病進展，肝脾回縮，但鼠NPD模型研究提示造血干細胞移植對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改變不明顯［13］。近年來，已開始應用美格魯特改善兒童及成人尼曼-匹克C型患者的神經(jīng)功能［14］。針對B型NPD的治療方法正在探索中。