李一，王文竹，張玉閣，申嘉怡，張通,5

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；2.中國康復(fù)科學(xué)所中國康復(fù)醫(yī)學(xué)所，北京市100068；3.北京腦重大疾病研究院神經(jīng)損傷與修復(fù)研究所，北京市100068；4.神經(jīng)損傷與康復(fù)北京市重點實驗室，北京市100068；5.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心，北京市100068

晝夜節(jié)律是一種接近24 h(19～28 h)的生物周期，廣泛存在于人及其他哺乳動物中，以使機體功能適應(yīng)日常環(huán)境的變化[1]。晝夜節(jié)律的核心機制來源于時鐘基因通過轉(zhuǎn)錄－翻譯－翻譯后加工形成的反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，從而產(chǎn)生生理水平的晝夜變化。晝夜節(jié)律的中樞位于下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)，且廣泛表達于心臟、腎臟、骨骼肌等組織中[2-3]。人體的心血管、內(nèi)分泌等都存在晝夜節(jié)律變化，而晝夜節(jié)律紊亂會導(dǎo)致這些功能障礙，增加罹患心腦血管疾病、肥胖、糖尿病等慢性疾病的風(fēng)險[4-5]。

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，越來越多的人群進入倒班工作。歐美國家約有20%的人從事倒班工作[6]；我國雖然尚無倒班人群比例的準確報道，但倒班已成為我國各行各業(yè)的重要工作制度之一。許多研究表明，倒班所引起的晝夜節(jié)律紊亂，與睡眠障礙、胃腸道疾病、心血管疾病、腫瘤等密切相關(guān)[6-9]。此外，流行病學(xué)結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律紊亂與疲勞密切相關(guān)，倒班工人在工作中更易表現(xiàn)出注意力不集中、疲乏、精疲力盡等癥狀，嚴重影響其工作表現(xiàn)與工作安全[10-13]，而這種疲勞水平一定程度受運動耐力的影響[14]。

高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素，患病人數(shù)持續(xù)增長[15]，疾病負擔(dān)較高。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2010年我國成人高血壓患病率為33.5%[16]。高血壓會造成運動耐力下降[17]，而倒班工作造成的晝夜節(jié)律紊亂是高血壓的危險因素之一[5]。推測晝夜節(jié)律紊亂可能通過對心血管因素的作用，影響運動耐力。

目前尚沒有研究對晝夜節(jié)律紊亂與運動耐力之間的關(guān)系進行直接探討，有3篇文獻對短時間內(nèi)睡眠剝奪對運動功能的影響進行報道，發(fā)現(xiàn)短時間睡眠剝奪會對運動功能造成影響，睡眠剝奪組的運動表現(xiàn)劣于正常對照組[18-20]。其他形式晝夜節(jié)律紊亂對運動功能的影響還需要進一步進行探討。本研究構(gòu)建自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)晝夜節(jié)律紊亂模型，研究其對大鼠運動耐力的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

成年雄性SHR大鼠30只和與其年齡、體質(zhì)量匹配的同源正常血壓WKY大鼠30只，11～12周齡，SPF級，購于北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，許可證號SCXK(京)2012-0001，飼養(yǎng)于中國康復(fù)醫(yī)學(xué)所動物屏障實驗室。

實驗已通過首都醫(yī)科大學(xué)倫理委員會審查(AEEI-2017-093)。

根據(jù)參考文獻及預(yù)實驗結(jié)果[4,21]，采用隨機數(shù)字表法將實驗動物隨機分為正常節(jié)律組(對照組)、12 h節(jié)律紊亂組(觀察組1)、6 h節(jié)律紊亂組(觀察組2)，每組均含SHR大鼠10只、WKY大鼠10只。

1.2 造模方法

對照組光照/黑暗12 h/12 h。觀察組1先光照/黑暗12 h/12 h，共3 d；后改為黑暗/光照12 h/12 h，共3 d，如此循環(huán)。觀察組2持續(xù)光照/黑暗6 h/6 h。飼養(yǎng)間用40 W日光燈照明，光照度15～20 Lx。

1.3 評定方法

1.3.1 一次性力竭運動試驗

于造模前及造模1個月、2個月、3個月時，分別進行一次性力竭運動試驗。采用YLS-15A大鼠轉(zhuǎn)輪式跑步機(北京眾實迪創(chuàng)科技發(fā)展有限責(zé)任公司)，試驗前每天以0～15 r/min訓(xùn)練20 min，連續(xù)2 d，使大鼠適應(yīng)跑輪運動。力竭運動參考Bedford運動標(biāo)準，以30 r/min轉(zhuǎn)速，直至大鼠跟不上預(yù)定速度，臀部壓在籠具后壁，電刺激(超過10 s)驅(qū)趕無效為止。記錄力竭時間。

1.3.2 運動后血壓、心率

每次力竭運動試驗后立即測量血壓、心率。把大鼠放進固定器中，尾巴留在固定器外。采用6通道大鼠無創(chuàng)CODA血壓計(美國KENT公司)，從大鼠尾根部依次套入Ocuff和VPR傳感器，并把大鼠放到加熱板上加熱；待血流量達到傳感器閾值后，測量頁面顯示傳感器壓力變化的曲線以及血壓和心率數(shù)值。取連續(xù)5～10個較為穩(wěn)定的血壓值(誤差＜5 mmHg)，取平均值。血壓測量過程中避免刺激大鼠，盡量使其保持舒適、放松狀態(tài)，避免大鼠躁動。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學(xué)處理。力竭時間，運動后血壓、心率均服從正態(tài)分布且方差齊，用(xˉ±s)表示。使用重復(fù)測量方差分析和單因素方差分析進行比較。各組內(nèi)SHR大鼠與WKY大鼠造模3個月后力竭時間與基線水平的差值采用獨立樣本t檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 力竭時間

2.1.1 SHR大鼠

對照組力竭時間隨造模時間延長持續(xù)增加；觀察組1力竭時間隨造模時間延長逐漸下降，觀察組2力竭時間造模后先增加后下降。造模時間與分組對力竭時間存在交互作用(P＜0.05)。不同時間點比較，三組在造模3個月后力竭時間有顯著性差異(P＜0.05)，對照組高于觀察組1和觀察組2。見表1。

2.1.2 WKY大鼠

對照組和觀察組2力竭時間隨造模時間延長持續(xù)增加，觀察組1力竭時間在造模2個月后存在下降趨勢。造模時間與分組無交互作用(P＞0.05)。見表2。

2.1.3 SHR大鼠與WKY大鼠比較

造模3個月后與造模前差值比較，對照組及觀察組2 SHR大鼠與WKY大鼠間無顯著性差異(P＞0.05)，觀察組1 SHR大鼠力竭時間改變大于WKY大鼠(P＜0.05)。見表3。

2.2 運動后血壓

2.2.1 收縮壓

2.2.1.1 SHR大鼠

對照組和觀察組1收縮壓隨造模時間延長持續(xù)增加，觀察組2收縮壓在造模2個月后下降。造模時間與分組間存在交互作用(P＜0.05)。造模3個月后，三組收縮壓有非常顯著性差異(P＜0.01)，觀察組1高于對照組和觀察組2(P＜0.05)。見表4。

2.2.1.2 WKY大鼠

三組收縮壓均隨造模時間延長而增加。造模時間與分組間無交互作用(P＞0.05)。不同時間點，除造模1個月外，收縮壓各組間均無顯著性差異(P＞0.05)。見表5。

2.2.2 舒張壓

2.2.2.1 SHR大鼠

對照組和觀察組1舒張壓隨造模時間延長持續(xù)增加，觀察組2舒張壓在造模2個月后下降。造模時間與分組間存在明顯交互作用(P＜0.01)。造模3個月后，三組舒張壓有非常顯著性差異(P＜0.01)，觀察組1高于對照組和觀察組2(P＜0.05)，對照組高于觀察組2(P＜0.05)。見表6。

2.2.2.2 WKY大鼠

三組舒張壓均隨造模時間延長而增加。造模時間與分組間無交互作用(P＞0.05)。不同時間點舒張壓各組間均無顯著性差異(P＞0.05)。見表7。

2.2.3 平均動脈壓

2.2.3.1 SHR大鼠

對照組和觀察組1平均動脈壓隨造模時間延長持續(xù)增加，觀察組2平均動脈壓在造模2個月后下降。造模時間與分組間存在明顯交互作用(P＜0.01)。造模3個月后，三組平均動脈壓有非常顯著性差異(P＜0.01)，觀察組1高于對照組和觀察組2(P＜0.05)，對照組高于觀察組2(P＜0.05)。見表8。

2.2.3.2 WKY大鼠

三組平均動脈壓均隨造模時間延長而增加。造模時間與分組間無交互作用(P＞0.05)。不同時間點平均動脈壓組間均無顯著性差異(P＞0.05)。見表9。

2.3 運動后心率

2.3.1 SHR大鼠

三組心率均隨造模時間延長而增加。造模時間與分組間無交互作用(P＞0.05)。造模3個月后，三組心率有非常顯著性差異(P＜0.01)，對照組低于觀察組1和觀察組2(P＜0.05)。見表10。

2.3.2 WKY大鼠

三組心率均隨造模時間延長而增加。造模時間與分組間無交互作用(P＞0.05)。不同時間點心率各組間均無顯著性差異(P＞0.05)。見表11。

表1 各組SHR大鼠力竭時間變化(min)

表2 各組WKY大鼠力竭時間變化(min)

表3 各組SHR大鼠與WKY大鼠造模前后力竭時間差值比較(min)

表4 各組SHR大鼠運動后收縮壓變化(mmHg)

注：重復(fù)測量方差分析，F(xiàn)時間=23.052,P＜0.001;F組間=3.645,P=0.050;F交互=1.885,P=0.155。a.與對照組比較，P＜0.05

表6 各組SHR大鼠運動后舒張壓變化(mmHg)

表7 各組WKY大鼠運動后舒張壓變化(mmHg)

表8 各組SHR大鼠運動后平均動脈壓變化(mmHg)

表9 各組WKY大鼠運動后平均動脈壓變化(mmHg)

表10 各組SHR大鼠運動后心率變化(/min)

注：重復(fù)測量方差分析，F(xiàn)時間=4.931,P=0.005;F組間=1.175,P=0.334;F交互=0.911,P=0.495

3 討論

晝夜節(jié)律廣泛存在于人類和其他哺乳動物中，參與調(diào)節(jié)多種生理、心理和行為變化，是生命活動的本質(zhì)特性[1]。晝夜節(jié)律紊亂會導(dǎo)致睡眠、心血管、代謝等多種功能障礙[4-5]，而其造成的機體疲勞，更是嚴重影響工作表現(xiàn)與工作安全[12]。本研究設(shè)立觀察組1和觀察組2，分別模擬人類倒班工作及短時生活不規(guī)律[22]，檢測大鼠的運動耐力，發(fā)現(xiàn)節(jié)律紊亂后，高血壓大鼠運動耐力下降。

大量研究證實，運動耐力存在晝夜節(jié)律，下午運動表現(xiàn)優(yōu)于上午[23-24]。造成這種晝夜節(jié)律變化的原因包括中樞和外周兩種因素，中樞因素是指晝夜節(jié)律對心肺功能的作用，而外周因素是骨骼肌細胞中時鐘基因的作用[25]。

心血管功能和肺功能也受晝夜節(jié)律影響[26-27]，血壓、心率、呼出氣溫度等都存在24 h節(jié)律性波動，上午的血壓、血兒茶酚胺水平、凝血活性都高于下午[28-30]。晝夜節(jié)律紊亂也會導(dǎo)致心血管及肺功能障礙，如高血壓、冠心病、呼吸道癥狀和異常免疫炎癥反應(yīng)等[31-32]，而這些心肺功能障礙會直接影響運動耐力[33]。

骨骼肌功能也存在晝夜節(jié)律[34]。骨骼肌細胞中的時鐘基因?qū)∪獾馁|(zhì)量、力量、肌纖維類型以及線粒體功能都起著重要作用[35]。使用基因敲除或基因突變大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，時鐘基因缺失會導(dǎo)致肌肉病理變化，包括肌纖維類型變化[36]，線粒體呼吸減弱[37]，肌肉力量下降[38]等。

光照的改變會同時影響中樞和外周兩種因素[25,27]，推測光照改變造成的晝夜節(jié)律紊亂也會對運動耐力造成影響。

本研究顯示，造模3個月后，SHR大鼠觀察組運動耐力低于對照組；雖然沒有顯著性差異，但WKY大鼠觀察組1力竭時間在造模2個月后存在下降趨勢。這表明晝夜節(jié)律紊亂會降低大鼠運動耐力。SHR大鼠和WKY大鼠運動耐力基線水平不一致，SHR大鼠基線力竭時間較長，這可能與SHR大鼠易沖動，在跑輪運動中更容易受電刺激驅(qū)使有關(guān)[39]。由于兩者基線運動耐力存在差異，故本研究沒有直接比較SHR大鼠與WKY大鼠的力竭時間，而是比較了兩者造模前后力竭時間的差值，發(fā)現(xiàn)SHR大鼠觀察組1運動耐力下降明顯，而WKY大鼠則較基線水平稍有增加，表明晝夜節(jié)律紊亂對高血壓大鼠運動耐力的影響較明顯。研究發(fā)現(xiàn)，SHR大鼠時鐘基因?qū)円构?jié)律紊亂的敏感性較高[40]，故更易受晝夜節(jié)律紊亂的影響。

大鼠運動后血壓及心率隨晝夜節(jié)律紊亂時間的延長，總體呈上升趨勢；造模3個月后，SHR大鼠觀察組1運動后血壓高于對照組，兩個觀察組運動后心率均高于對照組。心血管功能障礙會導(dǎo)致運動耐力下降，而運動后血壓、心率等指標(biāo)能有效反映心血管功能的變化。運動后收縮壓過度升高由心功能不全導(dǎo)致，與心肌梗死、心絞痛、心率失常、心力衰竭等心血管并發(fā)癥密切相關(guān)，可以作為診斷冠心病的有效指標(biāo)[41-42]。運動后舒張壓與內(nèi)皮依懶性血管舒張功能相關(guān)，其過度升高由血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致[43]。運動后心率升高與心臟交感神經(jīng)過度興奮有關(guān)，也可作為冠心病、心力衰竭等疾病的輔助診斷指標(biāo)[44]。本研究中SHR大鼠觀察組運動后血壓、心率的異常，表明其心血管功能存在障礙；且晝夜節(jié)律紊亂可以造成血管內(nèi)皮損害與心臟自主神經(jīng)功能障礙，增加罹患冠心病的風(fēng)險[2,32,45]。推測晝夜節(jié)律紊亂會影響大鼠心血管功能，并由此影響大鼠的運動耐力。

有研究表明，高血壓患者運動中血壓過度升高與其肌力減退有關(guān)[46]，這與力竭時間結(jié)果一致。在本研究中，SHR大鼠觀察組2在造模2個月后，運動后血壓出現(xiàn)降低趨勢。有文獻報道，部分高血壓患者存在運動后血壓降低情況，原因主要是運動后外周血管阻力和心輸出量下降[47]。

綜上所述，晝夜節(jié)律紊亂會降低大鼠的運動耐力，且觀察組運動后血壓、心率高于對照組。推測運動耐力下降與心血管功能相關(guān)。在下一步研究中，將從這方面進行深入探索。

本研究首次探討了晝夜節(jié)律紊亂與運動耐力之間的關(guān)系，從新的層面闡釋了晝夜節(jié)律紊亂對日常生活的影響。

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