喻員員，徐 鍵

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖科，浙江 杭州 310000）

正常卵泡發(fā)育具有周期性，當(dāng)卵泡不能正常發(fā)育至成熟或者排卵障礙時(shí)，引起育齡期女性月經(jīng)不規(guī)律和無排卵性不孕，其中最常見的為多囊卵巢綜合征（PCOS），60%左右合并肥胖[1]。約有5%-10%的育齡女性患有此病[2]，在無排卵性不孕患者中占70%-80%，其發(fā)病率僅次于輸卵管性不孕。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PCOS在我國19歲-45歲女性發(fā)病率高達(dá)5.6%[3]。PCOS患者以排卵障礙、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變?yōu)榛咎卣?，常合并胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖等。越來越多研究發(fā)現(xiàn)PCOS肥胖者促排卵自然受孕成功率低，需要體外受精-胚胎移植（IVF-ET），卵巢反應(yīng)性下降，獲得的卵泡質(zhì)量低，臨床妊娠率低，增加胎兒畸形、孕母糖尿病、高血壓、剖宮產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，提示體重指數(shù)（BMI）在一定程度上可能影響PCOS患者的生殖結(jié)局[4]。因此，本文就BMI與PCOS的關(guān)系及其可能發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 BMI與青春期PCOS

目前青春期PCOS診斷較為困難，卵巢多囊樣改變?yōu)榍啻浩谂缘恼Ｌ卣?，且腹部超聲評(píng)估卵巢效用較低，青春期肥胖者則更加困難。青春期PCOS的診斷無明確標(biāo)準(zhǔn)，Marina Ybarra等[5]研究發(fā)現(xiàn)按照不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)得出PCOS診斷率不同。Thomas Reinehr等[6]針對(duì)于青春期PCOS患者研究發(fā)現(xiàn)，AMH≥6ng/ml者均為PCOS肥胖患者。近來越來越多研究[7-8]關(guān)注青春期PCOS，認(rèn)為肥胖作為青春期PCOS診斷的高危因素，體重增加可提高PCOS的診斷率。Li L等[9]一項(xiàng)meta分析顯示青春期肥胖者PCOS相比于BMI正常的PCOS今后代謝障礙更嚴(yán)重，對(duì)超重和肥胖的青少年進(jìn)行早期的檢查和體重管理可能在一定程度上減少PCOS的發(fā)生。

2 BMI與PCOS發(fā)生機(jī)制

目前多數(shù)研究認(rèn)為PCOS發(fā)病的主要機(jī)制與脂肪細(xì)胞肥大和慢性炎癥有關(guān)[10-11]。脂肪組織具有內(nèi)分泌功能，分泌激素、脂肪因子以及細(xì)胞因子等，PCOS相關(guān)的脂肪細(xì)胞肥大，導(dǎo)致血管受壓、缺氧和炎癥標(biāo)志物（TNF、IL、CRP等）升高[11]。Morreale 等[12]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者較非PCOS對(duì)照組CRP明顯升高，但隨后多數(shù)研究[13-14]顯示CRP在PCOS正常體重患者、非PCOS正常體重中同樣升高。Barber TM等[15]研究證實(shí)PCOS患者卵泡液中的TNF、IL-6指標(biāo)升高，TNF可能是引起PCOS的潛在因素，TNF能刺激細(xì)胞增殖，激活受體磷酸化，參與胰島素抵抗過程。然而，Kü?ük M研究表明IL-6與PCOS無關(guān)，在年齡和BMI匹配的PCOS和非PCOS中IL-6水平相當(dāng)；少部分[16-17]研究得出IL-6與PCOS疾病本身有關(guān)，與BMI無關(guān)。針對(duì)慢性炎癥是否繼發(fā)于肥胖為目前研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)階段正在不斷探索與PCOS有關(guān)的新炎癥標(biāo)志物。Y.?ak?rog?lu等[18]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者NLR (neutrophil/lymphocyte ratio)、PLR（platelet/lymphocyte ratio ）炎癥指標(biāo)高于非PCOS對(duì)照組，但PCOS正常體重組高于肥胖組PCOS，認(rèn)為PCOS炎癥機(jī)理與肥胖無關(guān)。研究[19]發(fā)現(xiàn)PCOS發(fā)生機(jī)制與程序性細(xì)胞死亡4（PDCD4）表達(dá)有關(guān)，PCOS患者中PDCD4高表達(dá)，同樣在肥胖對(duì)照組高表達(dá)，且BMI越高，PDCD4表達(dá)越多，但具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。也有研究發(fā)現(xiàn)肥胖引起的Th1/Th比值上升可能是PCOS潛在的發(fā)病機(jī)制。Ai ling liu等[20]一項(xiàng)meta分析研究得出脂肪量和肥胖相關(guān)（fat mass and obesity associated,FTO）基因rs9939609A/T多態(tài)性是PCOS易感性的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

3 BMI與AMH的關(guān)系

肥胖與卵巢功能儲(chǔ)備功能關(guān)系至今不清楚，存在爭議，大多數(shù)研究認(rèn)為BMI與AMH呈負(fù)性相關(guān)，與AFC無關(guān)[21]。一些研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者較正常體重患者卵巢儲(chǔ)備功能下降，導(dǎo)致IVF-ET結(jié)局較差，提示肥胖可能引起顆粒細(xì)胞分泌激素水平下降[22]。目前關(guān)于肥胖影響卵巢功能的機(jī)制尚不清楚，可能通過引起AMH下降有關(guān)。來源于脂肪組織的瘦素，能抑制AMH RNA的表達(dá)，通過減肥可降低瘦素水平，提高AMH水平，改善輔助輔助生殖不良妊娠結(jié)局[23]。但是，一項(xiàng)研究[24]表明,通過克羅米芬誘導(dǎo)排卵,在低AMH水平 (＜3.4 ng/ml) 情況下, 排卵率及妊娠率明顯升高。AMH升高與PCOS患者不孕有相關(guān)性, 且卵泡液中AMH濃度更低的患者將獲得更高的臨床妊娠率[25]。目前AMH與PCOS患者妊娠結(jié)局的關(guān)系仍不明確，BMI是否通過引起AMH變化影響IVF妊娠結(jié)局無明確結(jié)論。Nouri M等一項(xiàng)橫斷面研究表明，BMI與AMH、AMH受體-III呈負(fù)相關(guān)，與雄激素受體正相關(guān)，BMI越高，AMH越低，雄激素受體表達(dá)越多。這與Olszanecka研究[26]一致，但TiphaineLefebvre等[27]研究指出，雖然在PCOS患者中AMH與BMI呈負(fù)相關(guān)，但關(guān)系脆弱，因而沒有必要對(duì)PCOS肥胖與否患者建立血清AMH值標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。Fleming R等[28]研究認(rèn)為AMH和BMI兩者并不相關(guān)，Vosnakis C等[29]則認(rèn)為運(yùn)動(dòng)、節(jié)食反而提高PCOS的AMH水平。

4 BMI在PCOS患者IVF-ET的臨床應(yīng)用

多數(shù)研究表明，胰島素參與調(diào)控子宮內(nèi)膜的發(fā)育、代謝和容受性[29-31]。子宮內(nèi)膜上存在胰島素受體，受相關(guān)因子的調(diào)節(jié)。PCOS肥胖者普遍存在胰島素抵抗，表示BMI升高可能是胰島素抵抗的高危因素。Jose B等[32]進(jìn)行一項(xiàng)12年的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，隨著受卵者體重的遞增，子宮內(nèi)膜容受性逐漸下降，這與張小魏等[33]研究一致。進(jìn)行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）時(shí),PCOS患者BMI的升高，子宮內(nèi)膜容受性可能下降，導(dǎo)致PCOS患者移植成功率低、流產(chǎn)高的現(xiàn)象。Tannus S等[34]研究表明使用胰島素增敏劑(二甲雙胍)可提高PCOS患者促排卵臨床妊娠率，但近來一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)研究[35]得出PCOS超重/肥胖患者IVF前使用二甲雙胍未能改善臨床妊娠率、活產(chǎn)率及流產(chǎn)率。最新一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示PCOS超重或肥胖患者FET后妊娠結(jié)局（胚胎移植率、活產(chǎn)率）顯著性低于PCOS正常體重患者,但亞組分析當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到8.4 mm時(shí)，妊娠結(jié)局相似。Bailey AP等[36]研究同樣表示PCOS肥胖患者IVF-ET臨床結(jié)局較差，而BMI越高，OHSS發(fā)生率越低。馬雪美等[37]研究超重或肥胖者臨床妊娠率較BMI正常者低，生化妊娠率、自然流產(chǎn)率較高。目前關(guān)于PCOS肥胖患者輔助生殖臨床結(jié)局大樣本RCT研究較少，不同促排卵方案對(duì)臨床結(jié)局也有影響[38]。瘦素主要來源于脂肪組織，肥胖患者卵巢內(nèi)濃度升高，能明顯抑制FSH對(duì)顆粒細(xì)胞類固醇激素的合成刺激作用，卵巢反應(yīng)性下降，從而致使Gn用量增多。目前普遍研究認(rèn)為超重或肥胖促排卵過程中Gn用量增加，但對(duì)卵巢促排卵結(jié)局仍未有明顯定論，Insogna IG[39]等研究顯示BMI對(duì)妊娠結(jié)局無影響。目前關(guān)于肥胖PCOS患者減重能否改善IVF臨床結(jié)局的研究越來越受關(guān)注。Snorri Einarsson等[40]一項(xiàng)較大樣本RCT研究顯示PCOS肥胖患者進(jìn)行IVF前減輕體重提高活產(chǎn)率，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，累積移植周期上活產(chǎn)率顯著提高，流產(chǎn)率和Gn量無明顯差異；這與Mutsaerts MA等[41]研究一致。Legros等[42]研究認(rèn)為減重對(duì)PCOS患者克羅米芬促排卵后可顯著提高活產(chǎn)率。

綜上所述，目前越來越多研究發(fā)現(xiàn)超重或肥胖可增加PCOS患者不孕率，對(duì)超重和肥胖的青少年早期關(guān)注可在一定程度上減少PCOS的發(fā)生。超重或肥胖一定程度影響PCOS患者IVF臨床結(jié)局，但仍需更多的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)。