【作　者】朱穎峰，鄭海音

1 上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，上海市，200020

2 上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海市，200071

0　引言

3D打印即增材制造技術(Additive Manufacturing)，出現(xiàn)在20世紀80年代，隨著計算機技術和材料技術的快速發(fā)展，3D打印正在不斷地走向成熟。3D打印因其可以直接將3D設計模型轉化為現(xiàn)實產品的特點，適宜制造小批量定制化的產品，相較于傳統(tǒng)制造方式，它更適合處理具有個體化差異的醫(yī)療需求，因而在醫(yī)療行業(yè)中備受關注。從一些報道和技術交流等方面可知，3D打印應用于醫(yī)療研究和實踐，已經有不少成功案例。如：制造手術規(guī)劃模型、定制化的手術導板、3D打印助聽器外殼、直接3D打印義齒、定制牙齒矯形器、標準化植入物、個性化植入物、定制化假肢等應用[1]。

3D打印在醫(yī)療實踐上的優(yōu)勢，促使其在醫(yī)療器械行業(yè)中的快速發(fā)展。但由于和傳統(tǒng)生產方式相比存在較大的差異，與3D打印相關的定制類產品的監(jiān)管方式尚無具體規(guī)定，這些問題仍在不斷加以深入探索[2]。目前，已有一些較為具體的問題，如，3D打印醫(yī)療產品相關的軟件是否需要注冊，所應用的軟件是否需要監(jiān)管等疑問也越來越多，相關問題亟待解決。

本文嘗試從3D打印產品生產過程的角度，對3D打印的設計和質量控制中涉及的相關軟件進行梳理，并探討用于醫(yī)療器械生產的3D打印相關軟件的監(jiān)管問題。

本文的討論過程中涉及的大部分知識、經驗來自相對較易獲取且比較成熟的熔融沉積成型（Fused Deposition Modeling, FDM），立體光固化成型（Stereo Lithography Apparatus, SLA），數(shù)字光處理（Digital Light Processing, DLP）等技術的應用實踐，信息獲取的廣度和深度仍有一定的局限性。

1　3D打印生產過程及相關軟件

目前較為常見的3D打印生產，其大致的工作流程可分為3D模型設計、打印成形、后處理三大過程，每個過程相互聯(lián)系又互相制約，且涉及不同的硬件、軟件，及不同知識、技能的參與者。下文分別描述各個過程及軟件的作用。

1.1　3D模型設計過程

3D模型設計是3D打印的基礎。3D模型生成的主要方式分為正向設計和逆向工程兩種。

正向設計使用三維設計軟件進行， 這是3D打印應用最廣泛的數(shù)據來源。通常正向設計基于具體的圖紙或參數(shù)，一般適用于制造領域和工業(yè)設計。用于批量制造的零部件通常采用正向設計。使用較多的三維設計軟件主要有AutoCAD、ProE、 UG[3]等。可以看出，正向設計數(shù)據的生成，軟件主要發(fā)揮工具的作用，用于支持設計者更高效地完成設計任務。

逆向工程則是將三維實體目標通過相關的數(shù)據采集轉變?yōu)閿?shù)字模型，并在此基礎上進行后續(xù)加工。醫(yī)療行業(yè)由定制化需求進行的3D打印則更多地采用逆向工程。逆向工程主要包括：數(shù)據采集、數(shù)據處理、三維重建。數(shù)據采集來源于醫(yī)療機構的醫(yī)學影像設備的影像，如，保存為DICOM（Digital Imaging and Communications in Medicine）格式的磁共振或CT影像，及齒科掃描儀影像等。經采集后的CT、MRI等數(shù)據一般需要進行濾波以去除圖像中的噪聲，并運用圖像分割技術和邊緣檢測技術提取出所需的組織。雖然關于圖像分割的算法琳瑯滿目，但不同的算法適用于不同的情況。目前適用于多種情況的通用圖像的分割算法依然難覓[4]。在獲取邊緣信息，提取出目標輪廓后，利用插值曲線或點云等算法對圖像進行三維建模?；卺t(yī)療需求，還需對三維模型進行后續(xù)編輯（挖孔、開槽、切割、平滑等操作），生成最終可用于加工的3D模型（STL、OBJ等格式的數(shù)據）。在數(shù)據處理和三維重建、編輯過程中所使用的軟件可能整合了多種功能的單一軟件，也可能由不同的軟件分別完成。

上述工作完成后，其3D模型可能并不是一個所見即所得的可打印的數(shù)字模型。一個數(shù)字模型，要在3D打印機上完成打印，并滿足臨床所需用途，還須滿足可成型的要求，預期的打印件還要具有足夠強度?？沙尚鸵笸ㄟ^滿足符合特定設備的設計打印規(guī)范來完成。設計打印規(guī)范通常由打印機生產商給出。如采用SLA技術的Formlab公司，就給出了其3D模型的基礎設計必須服從其設計規(guī)范。如：在form2型3D打印機上采用透明光固化樹脂，100 μm的切片厚度條件下，規(guī)定有最小有支撐壁厚最小無支撐壁厚最大無支撐懸空長度最小無支撐懸空角度最大水平橋接尺寸最小垂直立柱高度最小開槽尺寸最小空隙最小孔徑等一系列具體的詳細的設計規(guī)范和尺寸要求。不遵循打印規(guī)范的打印任務，很可能導致打印缺陷，甚至打印失敗。此外，不同的材料及層厚的最終效果也可能不同。打印件的強度則需要結合目標產品工作的環(huán)境、工況和打印材料的強度進行考慮。由于3D打印規(guī)范及材料強度信息由3D打印機生產商和耗材供應商提供，這部分信息通常不包含在逆向工程軟件中，需要由設計者進行設計考量或獲取相關信息后將3D模型導出至分析軟件進行計算。如Mimics軟件提供了模塊，用于導出數(shù)字模型至有限元分析的軟件。在分析軟件中，具體的材質賦值、加載條件和邊界設定等工作仍然需由操作者完成[5]。

在完成上述過程后，最終輸出的3D模型必須是封閉的、成流型（manifold）的幾何構型。仍包含局部有破損面，或法線反轉的三角面等缺陷的3D模型則會在3D打印中產生錯誤，形成空腔等局部缺陷，嚴重時甚至造成打印整體失敗。此時，需通過3D打印檢查軟件進行錯誤檢測和修復，也有部分3D打印機配套的切片軟件集成了修復功能，由于修復算法的不同，最終用于打印的3D模型，需要進行確認。在破損情況嚴重時，則有必要返回設計階段，進行人工的返工修復。

原始數(shù)據經過多輪的加工和轉換后，一個完整可用的3D模型設計過程大致完成。作為3D打印最為基礎的過程，3D模型在生成的過程中，為完成各個階段的特定任務，由具備相關知識和技能的專業(yè)人員通過將多種用途的軟件功能有機結合，方可完成設計。

1.2　打印成型過程

完成了設計過程后，3D數(shù)字模型將在3D打印成形過程中，把虛擬物體轉化為現(xiàn)實中的實體。打印成形過程需要使用到切片、擺位、支撐、監(jiān)視等軟件來解決這個過程中的具體問題，舉例如下。

切片軟件與參數(shù)設置：3D打印的工作方式是逐層打印，因此首先需要將數(shù)字模型切分為若干層，并對每一層規(guī)劃打印路徑。與切片相關的參數(shù)設置影響著3D打印成品的方方面面。打印參數(shù)一般具有開放可調式和封閉控制式。開放可調式可見于大部分FDM的3D打印機，相關參數(shù)，如打印速度、打印層厚、打印溫度、打印填充率等，均對打印結果（如：是否成形、表面粗糙度、機械強度）有著重要的影響。封閉控制式則多見于SLA等系統(tǒng)，打印機需使用指定的耗材，從而實現(xiàn)了參數(shù)的相對固化，減少了人為設置帶來的影響，缺點則是靈活性受到限制，且耗材昂貴。用于設置這些相關參數(shù)的軟件通常為切片軟件以及部分打印機的固件。

各向異性的影響：同樣由于3D打印的工作方式的影響，3D打印件的組織結構和強度表現(xiàn)為各向異性。堆積方向（Z軸）的機械強度要弱于成形平面（XY平面）的強度。因而，決定3D打印件的成形方向（一般稱為擺位）應根據打印件所涉及的負載方向進行優(yōu)化。由于人工擺位及參數(shù)設置等工藝參數(shù)的選擇帶有較強的主觀性，依賴于操作人員的素質，一些軟件已嘗試應用多種方式，包括以人工智能的方式，對成形方向、切片厚度進行優(yōu)化。

支撐結構：打印件上的懸空部分，必須依靠支撐結構才能防止局部變形或因強度不足等因素導致的脫落。雖然合理的擺位設計可以避免一些懸空現(xiàn)象，但支撐結構在某些情況下仍是無法避免的，如：FDM打印時與打印堆積方向夾角超過一定角度的懸空結構。SLA打印機因成形技術限制也推薦添加支撐結構。支撐雖然使得打印成功率變得更高，但支撐結構在打印完成后，需要去除。去除支撐需要人工進行，非常費時費力，設計不佳的支撐會難以去除；操作時力度把握不好也容易損傷打印件；過多的支撐會在去除后留下粗糙的表面，使得后處理工藝繁瑣。支撐結構的生成也具有兩種方式：一種是在設計3D模型時（在模型設計階段）手動進行添加，由于受人為因素的影響，支撐添加的質量取決于設備操作人員的經驗和責任心，且有時手動添加支撐也與打印時的參數(shù)有關，需要相當?shù)慕涷?；另一種是支撐自動生成技術。相較于手動添加支撐，自動添加支撐更為簡單，一些軟件也提供了參數(shù)化的控制。自動支撐設計可以由專門的具有支撐設計功能的軟件進行，也可以集成在切片軟件中，但對于復雜模型，自動化技術仍然需要手工添加進行補充。

打印機固件：打印機固件由打印機制造商開發(fā)，可以視為打印機的一部分，控制著打印機的輸入輸出、用戶交互、數(shù)據處理和硬件動作。切片完成的數(shù)字模型，輸入打印機后由固件轉化為具體的制造過程。

一致性控制：影響3D打印質量的另一個重要方面是打印的一致性問題?；?D打印的復雜性，會有眾多因素影響打印的最終結果，如果某些因素偏差較大，則容易形成打印缺陷。以SLA打印為例，有打印環(huán)境，打印機激光功率的波動，激光光路改變的影響（造成這種影響可能由于硬件，也可能由于樹脂槽中的殘留固化樹脂，光路有劃痕、灰塵），光固化樹脂本身的特性等因素。FDM打印設備則有設備本身的機械誤差，打印材料的不同，打印溫度的不同，打印件的局部散熱差異等因素。這些因素的變化使得即使采用同一3D模型，同樣參數(shù)生成的打印任務，在不同批次的同一打印位置，同一批次的不同打印位置均可能造成不同的打印結果，工藝的重復性難以確保。這也是越來越多的3D打印設備制造商在打印機中增加自動監(jiān)控系統(tǒng)模塊的原因。監(jiān)控系統(tǒng)通過嚴密監(jiān)控過程中的打印狀態(tài)，及時發(fā)現(xiàn)打印中的缺陷，來改善打印質量。

1.3　后處理過程

受到材料、工藝、設備等多方面的限制，3D打印技術仍需由其他加工方式作為后期的補充。如打印紋理的弱化，去除支撐、清洗表面殘留、二次固化、表面拋光等，不同的打印技術需要的后處理過程不盡相同。該過程中目前軟件的介入較少，但隨著3D打印制造商配套產品的發(fā)展，也有用于自動后處理的設備，如自動取件、全自動清洗、全自動二次固化等，其原理也是參數(shù)化的自動工作過程。

1.4　小結

上文通過對3D打印從原始數(shù)據到完成打印生產的全過程進行了梳理。該過程覆蓋了三維設計軟件、逆向工程軟件、模型編輯軟件、強度分析軟件、模型修復軟件、三維切片軟件、支撐生成軟件、擺位軟件、打印機固件、打印監(jiān)控軟件及后處理設備軟件。從軟件功能來看，與醫(yī)療目的直接相關的是設計環(huán)節(jié)的三維設計軟件、逆向工程軟件、模型編輯軟件、強度分析軟件。而涉及產品質量的軟件則包括了上述過程中所有的軟件，因為任一環(huán)節(jié)的問題，均會對3D打印最終產品造成影響。

2　關于監(jiān)管的討論與建議

2.1　符合醫(yī)療器械定義的3D打印軟件須進行注冊

醫(yī)療器械的產品注冊是醫(yī)療器械法規(guī)的強制要求。根據醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例，醫(yī)療器械注冊管理辦法的相關規(guī)定。醫(yī)療器械應根據其風險進行分類，并實施注冊管理。用于制造3D打印醫(yī)療器械的3D軟件是否需要進行注冊管理可根據《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》對醫(yī)療器械定義進行判斷。醫(yī)療器械，是指直接或者間接用于人體的儀器、設備、器具、體外診斷試劑及校準物、材料以及其他類似或者相關的物品，包括所需要的計算機軟件；其效用主要通過物理等方式獲得，不是通過藥理學、免疫學或者代謝的方式獲得，或者雖然有這些方式參與但是只起輔助作用；其目的是：疾病的診斷、預防、監(jiān)護、治療或者緩解；損傷的診斷、監(jiān)護、治療、緩解或者功能補償；生理結構或者生理過程的檢驗、替代、調節(jié)或者支持；生命的支持或者維持；妊娠控制；通過對來自人體的樣本進行檢查，為醫(yī)療或者診斷目的提供信息。

從上述定義出發(fā)，我們可以結合3D打印軟件的上述特點，逐一進行考量。從作用機制來看，3D打印軟件通過間接方式作用于人體；從作用方式來看，3D打印最終產品主要的作用方式，如導板、義齒、植入物等，均是通過物理方式獲得所需效果；從預期用途來看，用于具體醫(yī)療用途的，建議視為醫(yī)療器械。而設計為通用目的的軟件（如，正向設計軟件），由于并非針對醫(yī)療功能而設計，這類軟件的設計結果與軟件本身之間沒有必然的聯(lián)系，則不建議作為醫(yī)療器械管理。

醫(yī)療器械的軟件注冊由軟件的生產商進行申請，需滿足《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的規(guī)定及相應的技術指導原則。并在上市后履行不良事件報告等上市后監(jiān)督等監(jiān)管的要求。

2.2　配置生產過程中使用的軟件應有合理性

3D打印醫(yī)療器械產品生產的全過程中，相關軟件使用者應根據產品的風險，配置生產過程中所采用的軟件。不同類型的3D打印產品，對生產工藝、原材料、產品精度、產品強度、表面質量、生產時間、打印成功率及生產成本均有不同要求。如，對產品交付時間有要求的3D打印產品，需要特別考慮3D打印的打印時間和成功率，由此就可能在滿足產品要求的基礎上，選擇成形速度更快，對支撐結構、后處理等有特別優(yōu)化的軟件。而對于產品強度、使用壽命有一定要求的產品（如植入式醫(yī)療器械），為了保證產品在生命周期的安全性和有效性，產品質量的穩(wěn)定性就極為重要。除選擇合適的材料，合理的設計外，為了保證打印質量，在打印過程中隨時監(jiān)控打印中可能出現(xiàn)的瑕疵，在后處理過程中采用一致性更好的自動化處理過程，是生產中極為必要的過程。因而，在監(jiān)管3D打印生產的質量體系時，對軟件配置的合理性，有必要加以考慮。

2.3　對用于設計、開發(fā)、生產監(jiān)控的軟件，應進行驗證

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中關于醫(yī)療器械生產章節(jié)，規(guī)定了從事醫(yī)療器械生產活動，應具有與生產的醫(yī)療器械相適應生產設備，且醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范應當對醫(yī)療器械的設計開發(fā)、生產設備條件、生產過程控制等影響醫(yī)療器械安全有效的事項作出明確規(guī)定。3D打印過程中使用的各類軟件作為3D打印醫(yī)療器械產品生產中不可或缺的一部分，是生產的必要條件，其作用和影響在前文已有闡述。由于同樣具有軟件所固有的復雜性，不可見性及可變性的特點。從技術角度，軟件的驗證，即通過提供客觀證據來表明規(guī)定的要求已得到滿足，是對產品質量的必要保證。目前我國對于醫(yī)療器械生產的質量體系控制方面，已發(fā)布了YY/T 0287ü2017《醫(yī)療器械 質量管理體系 用于法規(guī)的要求》行業(yè)標準。標準在質量管理體系章節(jié)4.1.6條明確了組織應將用于質量管理體系的計算機軟件應用的確認程序形成文件。在軟件首次使用前應對軟件應用進行確認，適當時，軟件或其應用更改后也應對軟件應用進行確認”，“軟件確認和再確認的特定方法和活動應與軟件使用的有關風險相適應”。在7.6條監(jiān)視和測量設備的控制也提出了相類似的要求。

在具體操作方面，則可以借鑒美國FDA所發(fā)布的軟件相關的指導原則《General Principles of Software Validation; Final Guidance forIndustry and FDA Staff》。該指導原則在對用于設計、開發(fā)、生產、質控的軟件提出了確保其準確、可靠、一致的預期性能要求。同時，該指導原則也考慮到了設計、生產時使用的軟件類產品往往是貨架產品（oあ-the-shelf，OTS），軟件開發(fā)者的驗證資料往往是無法獲得的事實，根據產品的風險，在必要的驗證信息不可從供應商獲得時，醫(yī)療器械的制造商可通過進行充分的系統(tǒng)級黑盒測試以證實軟件滿足生產的需求和預期用途。這一要求從目前來看，也較為適用于尚在發(fā)展中的3D打印軟件的現(xiàn)狀。當然，需要指出的是，許多情況應用黑盒測試是不夠的。生產者仍應根據產品的風險，尋求供應商的信息支持，或考慮尋找合適的替代方案。

3　結語

3D打印技術給醫(yī)療領域帶來了革新，也對監(jiān)管者提出了新的問題。隨著各類軟件集成度的提高，3D打印軟件在生產中或將不僅僅是功能單一的工具，發(fā)揮文件轉換橋梁的作用，其發(fā)展方向很可能是對某一問題的整體解決方案。對于這樣一個新生事物，我們應更具體地研究其特點，進行合理、適度監(jiān)管，以保證其健康、有效發(fā)展。

[1] 高曉波, 汪良環(huán), 劉惠惠. 3D打印技術在醫(yī)療行業(yè)中的主要應用[J]. 智慧健康, 2017, 3(1): 5-8.

[2] 閔玥, 劉斌. 美國定制類醫(yī)療器械監(jiān)管模式介紹與思考[J]. 中國醫(yī)療器械雜志, 2017, 41(1): 43-47.

[3] 鄭少京, 呂志強. 主導3D打印技術的關鍵-3D建模[J]. 辦公自動化(學術版), 2015(14): 61-62.

[4]馬樹超. 基于CT圖像的三維重建算法的研究和應用[D]. 濟南：山東大學, 2016.

[5] 王磊, 嚴楓. DICOM數(shù)據用于3D打印的方法研究及實現(xiàn)[J]. 中國醫(yī)療設備, 2015, 30 (7): 79-81.