【作　者】柯林楠，黃元禮，劉麗，段曉杰，馮曉明，王春仁

中國食品藥品檢定研究院，北京市，102629

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報道，心血管疾病已成為全球頭號致死因素，每年死于心血管疾病的人數(shù)多于任何其它疾病/事故。WHO估計在2012年有1 750萬人死于心血管疾病，占全球死亡人數(shù)的31%，其中740萬人死于冠心病，670萬人死于中風(fēng)[1]。目前心血管疾病的治療方法主要包括藥物治療，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）和冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）等。

1　生物可吸收冠狀動脈支架概況

PCI治療目前已成為治療心血管狹窄的主要手段。自1977年Andreas Gruentzig首例手術(shù)成功以來，PCI技術(shù)不斷進(jìn)步，先后經(jīng)歷了球囊血管成形術(shù)到血管內(nèi)壁支架。 四十年來，支架經(jīng)歷了以下幾類產(chǎn)品的研發(fā)。

1.1　金屬裸支架（Bare Metal Stent，BMS）

金屬的延展性和支撐性構(gòu)成了維持支架物理性擴(kuò)張的基礎(chǔ)。但是金屬作為異物留在人體內(nèi)，對患處長期刺激，導(dǎo)致血管壁炎癥，內(nèi)膜增生，最終導(dǎo)致血管再狹窄和和血栓[2]。同時病人需要給予長期抗血小板治療。

1.2　藥物洗脫支架(Drug-eluting Stent，DES)

針對血管再狹窄問題，國內(nèi)外開始將紫杉醇、雷帕霉素等抑制細(xì)胞增殖的藥物涂覆于金屬支架上，抑制內(nèi)膜增生，防止再狹窄的發(fā)生，降低血管再狹窄率[3]。但是，DES延遲血管內(nèi)皮化，造成支架晚期血栓，在植入DES的病人中，發(fā)生遠(yuǎn)期血栓的概率每年是0.53%，而4年內(nèi)發(fā)生血栓的概率增長到3%[4-5]，對人體健康造成潛在的風(fēng)險不容忽視。雖然DES解決了再狹窄問題，但是當(dāng)支架原位的血管再發(fā)生狹窄時，原有的支架內(nèi)部難以展開新的支架，為二次手術(shù)帶來障礙。

1.3　生物可吸收支架（Bioresorbable Vascular Scaあold，BVS）

根據(jù)研究報道，血管再狹窄一般發(fā)生在DES支架介入手術(shù)后的3～6個月，6個月后病變進(jìn)展緩慢或停止，1年后少有再狹窄發(fā)生[6]。支架一方面可作為動脈重塑過程的短暫支撐，保持血管壁通暢，另外釋放的藥物可防止早期血栓形成及新生內(nèi)膜增生，降低再狹窄發(fā)生率。但金屬支架本身為不可降解材料，經(jīng)長時間腐蝕，脫落的碎屑形成晚期血栓，對患者造成嚴(yán)重影響[7]。為了解決DES的問題，BVS設(shè)計出來，即BVS在完成血管重建后，通過代謝成對人體無害的物質(zhì)逐漸排出體外，不會作為異物永久存在于體內(nèi)。

2　生物可吸收冠狀動脈支架研發(fā)及市場

2.1　用于制備生物可吸收支架的材料

2.1.1可降解聚合物材料

脂肪族聚酯是研究最多、應(yīng)用最廣的聚合物材料，如聚羥基乙酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚ε-己內(nèi)酯（PCL）、聚丁酸-戊酸酯（PHBV）及它們的共聚物等[8]。生產(chǎn)廠家一般選擇美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于醫(yī)療上使用的可降解聚合物材料，多選用聚乳酸類材料，聚乳酸具有良好的生物相容性、機(jī)械性能和降解性能，在體內(nèi)通過酯鍵的水解，聚合物局部鏈斷裂成10～40 μm的片斷，能被細(xì)胞吞噬并代謝成乳酸、二氧化碳和水，這些代謝產(chǎn)物可以被人體完全吸收[9]。同時，聚乳酸的乳酸單體分為左旋（-L）乳酸和右旋（-D）乳酸兩種。左旋（-L）聚乳酸結(jié)晶度高，降解慢，強(qiáng)度高，它的降解時間為兩年[10]。加入右旋（-D）乳酸后，通過調(diào)節(jié)它們的比例，改變材料的結(jié)晶度，從而改變其降解時間[11]。

2.1.2可降解金屬材料

鎂、鐵、鋅及它們的合金在體內(nèi)通過腐蝕過程降解，由于它們都是身體必須元素，它的降解不會給身體帶來產(chǎn)生毒性。純鎂性質(zhì)非?；顫姡覚C(jī)械性能差，不適于心血管方面的應(yīng)用。

2.2　生物可吸收冠狀動脈支架全球商品化情況

目前在全球范圍已開展臨床研究的BVS包括Abbott支架（雅培公司，美國）、Igaki-Tamai支架（Igaki公司，日本）、ART 18Z支架（ART公司，法國）、Xinsorb 支架（華安生物技術(shù)公司，中國）等，其設(shè)計基本為可降解支架材料，涂覆抗細(xì)胞增殖的藥物，它們在體內(nèi)的吸收時間不等[9]。

2016年7月， FDA批準(zhǔn)了第一個生物可吸收心血管支架——雅培公司的Absorb GT1生物可吸收心血管支架系統(tǒng)上市[12]。雅培公司的Absorb GT1是目前唯一獲得美國、歐洲上市許可的生物可吸收支架。國內(nèi)公司追隨其后，加強(qiáng)研發(fā)。截止到2017年5月17日，國內(nèi)已有7家企業(yè)，包括山東華安公司，上海微創(chuàng)公司等獲了得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）創(chuàng)新醫(yī)療器械審評。除了可吸收高分子支架，可吸收金屬支架也是目前研究的主要方向。相對于聚乳酸支架，可吸收金屬支架的機(jī)械性能更好。德國百多力（Biotronic）公司的可吸收鎂合金支架是目前唯一一個在做臨床試驗的金屬可吸收支架，臨床試驗顯示了該支架的有效性。

盡管臨床數(shù)據(jù)已顯示了BVS的安全性和有效性，但是它還是存在著很多問題不容忽視：

（1）相較于金屬支架所用的316L不銹鋼或鈷鉻合金，聚乳酸的彈性模量較低，如不銹鋼316L的彈性模量為190 GPa，鉻合金L605為243 GPa，而PLLA的僅為2.8～4.0 GPa[13-15]，彈性模量的大小與徑向支撐力密切相關(guān)，彈性模量小就意味著徑向支撐力小，支架容易斷裂。聚乳酸支架為了獲得足夠的徑向支撐力，就需要增加支架壁厚，不適用于狹窄的血管，同時也會影響支架的輸送性能。

（2）聚乳酸具有良好的組織相容性，其主要降解產(chǎn)物乳酸，在低濃度時，它有助于內(nèi)皮細(xì)胞生長，但濃度較高時，易引發(fā)炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞生長[16]。

（3）可吸收鎂合金支架存在降解速度過快的問題，4～12個月內(nèi)基本降解完全，血管過早地失去支撐作用，容易引起負(fù)型重建，導(dǎo)致再狹窄[17]。鎂化學(xué)性質(zhì)極為活潑，在體液中反應(yīng)生成氫氣，會聚集在晶界和位錯原有的微隙內(nèi)，形成局部高壓，引發(fā)材料的脆性斷裂，同時生成的氫氧根會導(dǎo)致局部pH值的上升而抑制細(xì)胞生長[18]。為了解決純鎂機(jī)械性能不足的問題，目前主要通過與鈣、鋅、鋯、鍶、鋁及稀土元素等元素合金化，添加涂層和表面改性等方法[19-20]來改善純鎂的性能。與永久植入物不同，在可吸收金屬材料腐蝕的過程中，材料本身的元素會隨之釋放出來，它們是否會對機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)，還需要大量的研究資料證明其安全性和有效性。

（4）鐵作為本身易腐蝕的金屬材料，與鎂相比，鐵基材料的力學(xué)性能更加接近于316L不銹鋼，如純鐵的彈性模量為211 GPa[21]，鎂合金為44 GPa[22]，316L不銹鋼為190 GPa[13]，純鐵的徑向支撐強(qiáng)度較好，利于支架植入和球囊擴(kuò)張。但是，純鐵在體內(nèi)腐蝕速率較慢。另外，在常溫下純鐵具有鐵磁性，從而對磁共振成像（MRI）等儀器的兼容性較差。目前主要通過合金化[23]，改變加工和處理方式[24-25]，來改善純鐵材料的機(jī)械性能、腐蝕性能和鐵磁性。與鎂合金一樣，加入的其它金屬元素的析出是否會產(chǎn)生機(jī)體的毒性，還需要深入的研究。

（5）聚乳酸支架和鎂合金支架均存在X射線顯影能力不佳的問題[26-27]，在沒有標(biāo)記物的情況下，導(dǎo)致血管造影檢查困難，增加隨訪時支架定位的難度。

3　生物可吸收冠狀動脈支架質(zhì)量控制要點及值得關(guān)注的問題

3.1　生物可吸收冠狀動脈支架標(biāo)準(zhǔn)情況

為了評價生物可吸收支架的安全性和初步的有效性，應(yīng)在開展臨床試驗前進(jìn)行支架性能測試、動物試驗研究以及產(chǎn)品在體內(nèi)降解特性等評價。對于可吸收支架臨床前評價，國際標(biāo)準(zhǔn)目前有ISO/TS 17137ü2014[28]，ISO/TR 37137ü2014[29]。目前在我國尚無生物可吸收支架的臨床前測試和評價相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布了《全降解冠狀動脈藥物洗脫支架動物試驗審評原則》和《全降解冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗審評原則》兩個指導(dǎo)原則征求意見稿，這兩個指導(dǎo)原則主要針對高分子材料制備的全降解冠狀動脈藥物洗脫支架[30]。

3.2　生物可吸收冠狀動脈支架臨床前評價

3.2.1支架及輸送系統(tǒng)各部分理化性能

目前生物可吸收支架的測試主要參考藥物洗脫支架為平臺的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。支架及輸送系統(tǒng)各部分理化性能技術(shù)指標(biāo)主要依據(jù)YY/T 0663.2ü2016[31]確定相關(guān)項目，包括：材質(zhì)方面如材質(zhì)表征、尺寸、力學(xué)性能、耐腐蝕性、可視性、磁共振成像（MRI）相容性、高分子聚合物分子量及分子量分布；藥物方面如藥物定性、定量、洗脫量等；還有微粒，體外降解/降解產(chǎn)物/雜質(zhì)等。具體的檢驗方法按照相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)技術(shù)要求進(jìn)行檢測。

3.2.2生物相容性

依據(jù)GB/T 16886. 1[32]選擇生物可吸收支架的生物學(xué)評價試驗。為了客觀地評價可吸收支架系統(tǒng)中各組成部分的安全性，對各組成部分（不含支架的輸送系統(tǒng)，含藥支架，不含藥的支架材料）的生物相容性分開進(jìn)行評價。另外由于涂層中含有藥物活性成分，會影響評價結(jié)果，帶藥物涂層的支架單獨進(jìn)行評價。各部分包括：細(xì)胞毒性、致敏、刺激或者皮內(nèi)刺激試驗、急性毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入和血液相容性。

3.2.3動物實驗

由于豬的血管尺寸、解剖學(xué)特征、新生內(nèi)膜生長與人體冠狀動脈相近，對于血管支架的動物實驗，選擇豬作為模型動物進(jìn)行研究，評價體內(nèi)藥物代謝模型，支架的降解規(guī)律、機(jī)械性能及對生物安全性的影響。在選定時間點，可采用必要的影像學(xué)研究手段，如定量冠脈造影（QCA）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、血管內(nèi)超聲（IVUS）等對體內(nèi)降解性能進(jìn)行評估。組織病理學(xué)檢查評價同組織的相容性及組織反應(yīng)。測試支架的重均分子量，質(zhì)量損失以及分子量分散系數(shù)等，評價支架的體內(nèi)降解性能。

3.3　值得關(guān)注的問題

由于目前尚無針對生物可吸收支架的標(biāo)準(zhǔn)，測試主要參考藥物洗脫支架為平臺的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。鑒于生物可吸收支架材料本身的特殊性，在體內(nèi)發(fā)生降解，降解產(chǎn)物最終被機(jī)體/細(xì)胞吸收，與傳統(tǒng)的永久植入物存在很大的不同。GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)中有的標(biāo)準(zhǔn)未考慮材料在降解中引發(fā)的變化，如pH、滲透壓、降解產(chǎn)物等改變對生物學(xué)評價試驗的影響，所以有必要針對可吸收植入器械，研究適宜的評價標(biāo)準(zhǔn)?？晌战饘俨牧系母g過程受到體內(nèi)環(huán)境（如溶質(zhì)離子、pH、蛋白質(zhì)等）的影響，目前的研究顯示[33]可吸收金屬植入物在體內(nèi)、體外降解速率不同，且體內(nèi)外數(shù)據(jù)不具有相關(guān)性，體外腐蝕速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于體內(nèi)，所以目前體外的數(shù)據(jù)無法評估體內(nèi)實際情況。為了更有效地評估生物可吸收金屬支架的安全性，對體外腐蝕測試參數(shù)及系統(tǒng)的研究是有必要的，模擬血管內(nèi)環(huán)境，建立合適的評估模型。

4　展望

目前國家對心血管支架等高價值醫(yī)療器械加強(qiáng)支持，出臺了多部相關(guān)政策，如發(fā)改委將心腦血管支架列入戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)重點產(chǎn)品指導(dǎo)目錄。國務(wù)院《中國制造2025》將全降解血管支架等高值耗材列入發(fā)展重點?？萍疾拷陙淼闹卮髮ｍ椧矊⑿难苤Ъ艿难邪l(fā)及產(chǎn)業(yè)化、標(biāo)準(zhǔn)化列入其中。相信在未來幾年內(nèi)，我國支架企業(yè)必將加快研發(fā)及管理能力，推出更多的新產(chǎn)品，在醫(yī)療器械市場上呈現(xiàn)良好的表現(xiàn)。在扶持產(chǎn)業(yè)發(fā)展的同時，如何有效控制和監(jiān)管這類醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性，是監(jiān)管部門管理工作的主要工作目標(biāo)。FDA在2017年報道了雅培公司的生物可吸收支架Absorb GT1不良反應(yīng)事件，并將繼續(xù)關(guān)注其安全性[34]。針對心血管領(lǐng)域快速發(fā)展的現(xiàn)狀及臨床中出現(xiàn)的問題，相關(guān)評價標(biāo)準(zhǔn)滯后及缺失的問題，有關(guān)部門應(yīng)著眼開發(fā)先進(jìn)有效的檢驗技術(shù)和評價方法，并將它們轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)，提升我國政府的科學(xué)監(jiān)管能力，促進(jìn)我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，維護(hù)公眾用械安全。

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