陳儒新

山東省濟(jì)南市婦幼保健院(250001)

隨著人們生活水平的提高，超重和肥胖人群數(shù)量顯著增多，已成為全球普遍關(guān)注的公共健康問題。2014年，WHO報道全球大約有1.9億成年人超重，其中1/3肥胖[1-2]。肥胖與多基因遺傳、環(huán)境、膳食和行為等因素相關(guān)，可以干擾全身各個系統(tǒng)的代謝，引起相應(yīng)并發(fā)癥，還會累及生殖系統(tǒng)，引起女性內(nèi)分泌改變和異常，從而導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、排卵障礙、流產(chǎn)等不良結(jié)局[3-4]。

1 肥胖對內(nèi)分泌功能的影響

肥胖影響身體的多個系統(tǒng)，包括生殖系統(tǒng)。雖然肥胖女性多數(shù)能自然妊娠，但仍然會嚴(yán)重影響人們的生殖健康。肥胖與生育力的降低是多因素影響的結(jié)果，月經(jīng)周期和排卵的改變是影響生育的主要因素。研究證實，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)超過25kg/m2可能會有更長的卵泡期、更短的月經(jīng)期和更低的生育水平[5]。月經(jīng)周期的異常也會導(dǎo)致體重增加，同時體重指數(shù)增加也會增加月經(jīng)異常的比率，體質(zhì)量指數(shù)為30kg/m2的女性比<30kg/m2的女性，月經(jīng)改變、不孕的比率增加了3倍[6]。在肥胖女性中，肥胖引起的激素改變又引起子宮內(nèi)膜容受性下降，導(dǎo)致流產(chǎn)率增加。

在女性生理過程中，正常月經(jīng)的維持依賴下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)，肥胖婦女體重增加，體內(nèi)脂肪大量堆積，會引起體內(nèi)性激素分泌的異常，比如促性腺激素、胰島素、雄性激素以及主要載體蛋白——性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的變化，影響內(nèi)分泌軸的反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致生殖功能異常。胰島素具有促性腺激素樣作用，可以增加腦垂體對促性腺激素釋放激素(GnRH)的敏感性，在卵巢內(nèi)，通過其自身受體和IGF-1受體調(diào)節(jié)卵巢功能，并協(xié)同促黃體生成素(LH)刺激卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞合成甾體激素。此外，多數(shù)多囊卵巢綜合征(PCOS)患者存在胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥，必然導(dǎo)致卵巢過度刺激產(chǎn)生過多雄激素。另外，下丘腦-垂體-卵巢-子宮內(nèi)膜等均有瘦素受體的表達(dá)，瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物， 肥胖癥者體內(nèi)存在瘦素抵抗， 使這些內(nèi)分泌器官不能發(fā)揮正常生物學(xué)效應(yīng)，以致內(nèi)分泌及新陳代謝功能障礙， 使體內(nèi)雄激素不能完全轉(zhuǎn)化為雌激素而使血清睪酮偏高。高雄激素血癥又通過抑制下丘腦-垂體功能或直接對抗雌激素作用而抑制卵泡發(fā)育成熟、排卵，促其閉鎖。肥胖與性激素代謝功能異常之間存在著互為因果的關(guān)系，肥胖婦女胰島素代謝異常，雄激素改變和雌、雄激素失衡是導(dǎo)致肥胖婦女生育力降低甚至不孕的重要發(fā)病機(jī)制[7-8]。

2 肥胖對卵母細(xì)胞的影響

肥胖引起的排卵異?？赡苁嵌喾N因素改變的結(jié)果。肥胖患者胰島素抵抗、高雄激素和雌激素水平的增加，導(dǎo)致體內(nèi)促黃體生成素紊亂，影響了下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋機(jī)制，引起卵母細(xì)胞質(zhì)量下降以及子宮內(nèi)膜容受性下降[9]。同時，肥胖可通過氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、內(nèi)分泌環(huán)境、脂肪因子等影響影響卵泡及卵母細(xì)胞的數(shù)量與結(jié)構(gòu)而干擾正常發(fā)育。在胰島素靶組織中增加的血漿脂肪酸和胰島素抵抗會導(dǎo)致肥胖和脂肪組織的增加，同樣胰島素也能刺激卵巢和卵母細(xì)胞中的類固醇激素受體的表達(dá)，因此肥胖女性類固醇受體的過度表達(dá)會影響排卵和卵母細(xì)胞的成熟。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖女性與正常體重女性相比，卵母細(xì)胞的平均數(shù)量并沒有改變，但卵母細(xì)胞質(zhì)量較差，體重可能會影響卵母細(xì)胞的發(fā)育能力，高質(zhì)量的胚胎數(shù)量在正常體重和肥胖體重中明顯不同，肥胖女性的卵子和胚胎質(zhì)量較差[10]。肥胖本身可抵抗促排卵作用，人群研究結(jié)果顯示，BMI與體外受精(IVF)術(shù)中超排卵子數(shù)目存在負(fù)相關(guān)，肥胖患者獲卵數(shù)明顯低于正常人群[11]。

3 肥胖對妊娠結(jié)局的影響

無論是自然受孕還是輔助生育，肥胖患者妊娠后流產(chǎn)的風(fēng)險均增加。肥胖對母親產(chǎn)生了不利影響，生育能力下降，并增加了妊娠期糖尿病、高血壓、胎兒生長異常等風(fēng)險，孕前母親的肥胖也顯著增加了妊娠嬰兒的風(fēng)險，胎兒大體癥的發(fā)病率提高2～3倍。但是，這種風(fēng)險不僅局限在妊娠，在產(chǎn)后的很長一段時間內(nèi)，肥胖女性的胰島素抵抗和心血管疾病的發(fā)病率都較高。通過肥胖母親的胎兒病理生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖母親通過表觀遺傳學(xué)影響胎兒發(fā)育，通過DNA的表觀遺傳修飾、不同的RNA翻譯和蛋白質(zhì)表達(dá)，或通過對發(fā)育中的低丘腦回路的不利影響，對胎兒的下丘腦-垂體功能進(jìn)行修飾，增加了后代發(fā)生肥胖相關(guān)疾病的風(fēng)險[12]。盡管多數(shù)偶然的流產(chǎn)都是由于基因異常引起，但目前還不確定基因是否也是導(dǎo)致肥胖婦女增加妊娠損失的潛在機(jī)制。

4 肥胖婦女適當(dāng)減重可改善生育能力

適當(dāng)降低體重有利于改善生殖功能。對肥胖的PCOS婦女合理控制飲食，使體重下降可降低攝入葡萄糖刺激產(chǎn)生的胰島素，提高胰島素敏感性及改善月經(jīng)失調(diào)，甚至恢復(fù)排卵、提高受精率。此外還發(fā)現(xiàn)體重下降可降低LH峰值，使卵巢分泌雄激素減少。高胰島素血癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的改善是雄激素下降的關(guān)鍵原因。這種效應(yīng)經(jīng)常伴隨睪酮和雄烯二酮水平的大幅下降，且有時SHBG濃度增加而使游離睪酮比率下降。另外，瘦素水平下降可導(dǎo)致神經(jīng)源性卵巢分泌甾體激素作用消失隨著體重下降，肥胖婦女，尤其是無排卵性不孕婦女的妊娠率會提高。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)可提高生育能力[13]，肥胖女性胃旁路手術(shù)后2年總睪酮和游離睪酮、脫氫表雄酮水平降低，SHBG水平升高。同時還發(fā)現(xiàn)卵泡刺激素、LH和SHBG水平在術(shù)后2年顯著改善。卵泡刺激素、LH、SHBG是最常見的與女性生育能力有關(guān)的激素[14-15]，這些激素水平的顯著改善提供了手術(shù)減重對生育狀況影響的間接證據(jù)。

肥胖引起女性體內(nèi)性激素分泌與代謝失衡，胰島素抵抗、體內(nèi)雄激素水平改變是肥胖婦女發(fā)生女性生育力下降的重要因素。適當(dāng)控制體重有利于生殖功能的改善。