李鵬躍+杜守穎+陸洋+陳笑南

[摘要] 生物黏附遞藥系統(tǒng)是一類以具有生物黏附特性的高分子材料制備的釋藥系統(tǒng)。該類遞藥系統(tǒng)不僅能夠延長(zhǎng)藥物在給藥部位的滯留時(shí)間，提高藥物的穩(wěn)定性，促進(jìn)藥物的黏膜吸收，還能實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞藥。隨著高分子材料的不斷發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，在過(guò)去30余年中，生物黏附制劑取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，研究者也嘗試將這一技術(shù)引入中藥制藥領(lǐng)域。為了系統(tǒng)了解生物黏附制劑的發(fā)展現(xiàn)狀，該文對(duì)其黏附機(jī)制、黏附材料、評(píng)價(jià)方法及其在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行了綜述，旨在為中藥生物黏附制劑的進(jìn)一步研究提供新的思路。

[關(guān)鍵詞] 生物黏附遞藥系統(tǒng)； 黏附機(jī)制； 黏附材料； 評(píng)價(jià)方法

[Abstract] Bioadhesive drug delivery system （BDDS） is a novel drug delivery system， which can prolong the retention time of the preparation， improve the stability of the drug， and improve the mucosa absorption and the targeting of the drug. With the development of polymer materials over the past 30 years， BDDS made a great progress. This paper reviews the mucoadhesion theory， adhesive materials， and methods to evaluate mucoadhesive properties and applications in traditional Chinese medicine according to domestic and foreign literatures， in order to provide new ideas for further studies.

[Key words] bioadhesive drug delivery system； mucoadhesion theory； adhesive material； evaluation method

人體有著巨大的黏膜面積，相對(duì)于皮膚而言，黏膜的屏障功能較弱，更有利于藥物的滲透，是一種極為重要的給藥途徑。然而在天然的防御功能和生理功能的作用下，藥物與黏膜的接觸時(shí)間較短，導(dǎo)致藥物滲透量較低，一定程度上限制了藥效的發(fā)揮。

生物黏附技術(shù)興起于20世紀(jì)80年代，是利用黏附材料對(duì)生物黏膜表面的黏附性能，延長(zhǎng)藥物在黏膜滯留時(shí)間，從而增加藥物吸收和提高生物利用度的一種遞藥技術(shù)。30多年來(lái)，隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入和相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，生物黏附技術(shù)被廣泛應(yīng)用于多種制劑和給藥途徑，逐漸形成了獨(dú)特的生物黏附遞藥系統(tǒng)。

1 生物黏附遞藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)

1.1 延長(zhǎng)藥物在給藥部位的滯留時(shí)間

口服給藥藥物的主要吸收部位在胃和小腸，通常情況下，制劑在胃部的停留時(shí)間約2 h，在小腸的停留時(shí)間約6 h，因此，延長(zhǎng)藥物在胃腸道的滯留時(shí)間，對(duì)于增加藥物的吸收，提高藥物的生物利用度具有重要價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，采用生物黏附技術(shù)能夠有效的提高藥物在胃腸道的停留時(shí)間。付劼[1]等采用γ射線閃爍掃描技術(shù)對(duì)非黏附顆粒（乙基纖維素）和不同處方的黏附顆粒（不同比例的卡波姆934）在胃腸道中的滯留時(shí)間進(jìn)行了對(duì)比，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，不同制劑的胃排空速率常數(shù)隨著卡波姆含量的增加而減小，同時(shí)，卡波姆的使用能夠增加制劑在小腸的滯留時(shí)間，使制劑運(yùn)動(dòng)至結(jié)腸的時(shí)間延長(zhǎng)。

眼部、口腔、鼻腔部位的黏膜同樣存在對(duì)藥物的清除（眼淚沖洗、唾液沖洗、纖毛擺動(dòng)功能），生物黏附材料的應(yīng)用同樣可以在一定程度上對(duì)抗此類清除功能，延長(zhǎng)藥物在給藥部位的滯留時(shí)間。

1.2 提高藥物的穩(wěn)定性，保護(hù)藥物不被酶破壞

蛋白、多肽作為治療藥物，具有高特異性和低毒性的特點(diǎn)，由于其在消化道內(nèi)不穩(wěn)定，故目前蛋白、多肽類藥物多采用注射給藥。然而蛋白多肽類藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間較短，需頻繁注射，存在給藥順應(yīng)性差的問(wèn)題。如何提高蛋白、多肽類藥物口服給藥的穩(wěn)定性和生物利用度已成為近年來(lái)藥學(xué)工作者的研究目標(biāo)之一。

20世紀(jì)90年代，在對(duì)生物黏附材料的研究中發(fā)現(xiàn)，某些生物黏附材料可通過(guò)抑制胃腸道內(nèi)消化酶活性，而提高蛋白、多肽類藥物的穩(wěn)定性。Henrik等[2]的研究顯示，聚卡波菲和卡波姆對(duì)胰蛋白酶、α糜蛋白酶、羧肽酶A、亮氨酸氨基肽酶具有抑制作用，這種抑制作用可能是通過(guò)與Ca2+，Zn2+等離子結(jié)合而產(chǎn)生的。

1.3 提高黏膜的通透性

提高生物黏膜的通透性是提高藥物生物利用度的重要手段之一。研究發(fā)現(xiàn)，生物黏附材料不僅能夠延長(zhǎng)藥物的滯留時(shí)間、提高藥物的穩(wěn)定性，還能夠通過(guò)改變黏膜的通透性從而促進(jìn)藥物的吸收。

研究表明[3]，殼聚糖及其衍生物可能是通過(guò)改變Factin的分布從而影響細(xì)胞間緊密連接的。Thanou M M等[4]的研究進(jìn)一步表明，N三甲基化殼聚糖具有更好的促透效果，并且促透效果隨著電荷密度的增大而提高。另外一些研究表明[5]，生物黏附材料的促透效果與其相對(duì)分子質(zhì)量大小有關(guān)，如透明質(zhì)酸，較小的相對(duì)分子質(zhì)量反而具有更好的促透效果。

1.4 實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋，延長(zhǎng)藥物的生物半衰期

生物黏附制劑的另一優(yōu)勢(shì)是，能夠改變藥物的釋放行為。大量文獻(xiàn)顯示，生物黏附制劑在體外具有明顯的緩釋效果[67]，這對(duì)于容易產(chǎn)生刺激性的藥物或者成分性質(zhì)差異較大的藥物組合物具有重要意義。通過(guò)這種緩釋作用可以避免黏膜局部藥物濃度過(guò)高而產(chǎn)生的刺激；也可以使成分復(fù)雜、性質(zhì)差異較大的中藥復(fù)方中的各成分的釋藥行為趨于一致，實(shí)現(xiàn)多組分的同步釋放。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究同時(shí)表明，生物黏附遞藥系統(tǒng)能夠延長(zhǎng)藥物的平均滯留時(shí)間，延長(zhǎng)藥物的生物半衰期，從而提高藥物的生物利用度[8]。endprint

2 生物黏附機(jī)制

生物黏附有著復(fù)雜的過(guò)程，目前尚未完全闡明。在過(guò)去的30多年中，藥學(xué)工作者們先后提出了多種理論用于解釋這一現(xiàn)象[9]。

2.1 吸附理論

該理論認(rèn)為，生物黏附材料主要是通過(guò)次級(jí)化學(xué)鍵，如氫鍵、范德華力等作用力與黏膜黏附在一起的。這種理論主要通過(guò)分析材料分子結(jié)構(gòu)而得，特定的化學(xué)基團(tuán)（如羧基）能夠與黏液層糖蛋白產(chǎn)生較強(qiáng)的分子間作用力。通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)可以對(duì)材料的黏附性能進(jìn)行初步分析，但實(shí)際情況下，影響材料黏附性能的因素往往不僅于此，濃度、pH環(huán)境對(duì)黏附性均有重要影響。

2.2 擴(kuò)散理論

胃腸道上皮細(xì)胞能夠分泌特異的黏蛋白，形成黏液層以保護(hù)胃腸道上皮。黏蛋白由一條肽鏈主干和大量寡糖側(cè)鏈構(gòu)成。擴(kuò)散理論認(rèn)為，黏附材料和黏膜接觸后，在濃度梯度的作用下，黏附材料的鏈段和黏膜表面黏液層的糖蛋白相互擴(kuò)散、滲透，兩者之間形成一定厚度的擴(kuò)散層。黏附材料的濃度、相對(duì)分子質(zhì)量、鏈長(zhǎng)對(duì)擴(kuò)散層的形成均有影響。這種理論對(duì)含有高分子鏈結(jié)構(gòu)的材料黏附性能夠進(jìn)行一定程度的解釋，然而對(duì)于高分子鏈材料之間黏附性能的對(duì)比，有必要配合吸附理論、電荷理論予以解釋。

2.3 電荷理論

電荷理論認(rèn)為，生物黏附材料和黏膜相互接觸時(shí)，由于二者所帶電荷不同，它們之間會(huì)發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，并在兩者之間形成一個(gè)擴(kuò)散層，生物黏附材料依靠電荷之間的吸引力而產(chǎn)生黏附作用。含有唾液酸化寡糖鏈的黏蛋白在生理?xiàng)l件下荷負(fù)電，因此與攜帶正電荷的黏附材料（如殼聚糖、聚氨基葡萄糖）能夠通過(guò)電荷吸引產(chǎn)生吸附。

2.4 潤(rùn)濕理論

黏附面充分潤(rùn)濕，是保證黏附的前提。潤(rùn)濕理論主要適用于液體或半固體遞藥系統(tǒng)。該理論認(rèn)為，生物黏附材料的黏附性能主要取決于其對(duì)黏膜的潤(rùn)濕能力。潤(rùn)濕能力可以潤(rùn)濕角為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)液體與黏膜的吸附力大于液體分子之間的內(nèi)聚力時(shí)，制劑的潤(rùn)濕角較小，更容易分布于黏膜表面。對(duì)于絕大多數(shù)液體，與固體的潤(rùn)濕均能自發(fā)進(jìn)行。

2.5 受體配體親和理論[10]

某些新型黏附材料分子與細(xì)胞表面存在特異性的配體與受體，通過(guò)這種特異性的結(jié)合能夠?qū)崿F(xiàn)黏附的靶向性和專一性。如不同來(lái)源的凝集素能夠與含N乙酰葡萄糖胺側(cè)鏈的糖蛋白、含唾液酸側(cè)鏈的糖蛋白、含巖藻糖基側(cè)鏈的糖蛋白發(fā)生特異性結(jié)合從而實(shí)現(xiàn)黏附；巰基化聚合物能夠與富含半胱氨酸的區(qū)域形成二硫鍵而實(shí)現(xiàn)黏附。

3 常用生物黏附材料

生物黏附材料按照來(lái)源可以分為：天然型、半合成型及合成型；按照溶解性可分為水溶型和水不溶型；按照電荷則可分為陽(yáng)離子型、陰離子型和非離子型。常見生物黏附材料見表1[11]。

3.1 常用的第一代生物黏附材料

3.1.1 殼聚糖類 殼聚糖由自然界中廣泛存在的甲殼素脫乙酰基所得，是一種線性高分子聚合物，相對(duì)分子質(zhì)量在1×104～1×106 [11]，結(jié)構(gòu)式見圖1。殼聚糖不溶于水，在稀酸溶液中，氨基質(zhì)子化，形成NH3+，一方面電荷的彼此排斥使得殼聚糖分子鏈?zhǔn)嬲?，溶液的黏度增大；另一方面，通過(guò)電荷吸引殼聚糖與黏膜能夠產(chǎn)生黏附。為了改善殼聚糖的溶解性和黏附性，藥學(xué)工作者對(duì)殼聚糖進(jìn)行了季氨化，見圖2。研究表明，季氨化后殼聚糖的黏附性能有所提高，吸收的藥物明顯增加[1213]。值得注意的是，除具有黏附性外，殼聚糖還具有良好的生物相容性和一定的抑菌作用。盡快殼聚糖溶液在較低pH 條件下具有良好的黏附性能，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，殼聚糖會(huì)發(fā)生降解，溶液的黏度亦會(huì)因之而降低。

3.1.2 纖維素類 纖維素由大量βD吡喃葡萄糖通過(guò)1，4糖苷鍵脫水而得，是自然界中最豐富的高分子聚合物之一，見圖3。纖維素不溶于水，在對(duì)它進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后能獲得較好溶解性和黏附性的黏附材料。目前纖維素的衍生物分為非離子型和離子型2種，非離子型如HPMC，HPC，在一定的pH和離子濃度下仍能保持良好的溶解性，并且在不同pH環(huán)境下維持較為穩(wěn)定的黏度。HPMC的黏度與相對(duì)分子質(zhì)量成正相關(guān)，但其與黏膜之間的黏附力反而可能隨著相對(duì)分子質(zhì)量的增大而降低，原因可能是由于聚合物相對(duì)分子質(zhì)量太大，分子鏈太長(zhǎng)反而不利于擴(kuò)散進(jìn)入黏膜表面黏液層，故而鏈長(zhǎng)適中（相對(duì)分子質(zhì)量適中）的HPMC才表現(xiàn)出較好的黏膜黏附性。離子型纖維素衍生物如CMCNa，在水溶液中能以離子型式存在，但二、三價(jià)陽(yáng)離子的存在或較高濃度的H+均會(huì)使其溶解度降低，甚至產(chǎn)生不溶物[11]。

3.1.3 聚丙烯酸類 聚卡波菲（CP）和卡波姆（PC）是目前應(yīng)用最為廣泛，文獻(xiàn)報(bào)道最多的聚丙烯酸類生物黏附材料。其分子結(jié)構(gòu)中含有大量的羧基，見圖4，能夠與黏液中的糖蛋白形成氫鍵，從而產(chǎn)生黏附作用。與纖維素類黏附材料不同，環(huán)境pH對(duì)丙烯酸類材料的黏附性有顯著的影響。在較高的pH條件下，PC（CP）和黏蛋白均帶負(fù)電荷，彼此之間的斥力不利于黏附，故而在胃部顯示更好的黏附性。

在具有良好的生物黏附性的同時(shí)，CP還具有一定的pH敏感性，在pH>4的情況下即會(huì)形成凝膠，利用這一特點(diǎn)，CP常用于pH敏感型原位凝膠的制備[1415]。

3.2 第二代生物黏附材料

第一代生物黏附材料與黏膜之間的相互作用不具有特異性，使得藥物可能黏附于非靶向部位，不利于藥物藥效的發(fā)揮；另外，這類黏附材料多是與黏膜表面的黏液產(chǎn)生黏附，而黏液是以一定的速率更新的，這也使得藥物的黏附時(shí)間較短，不利于藥效的發(fā)揮[16]。

新一代生物黏附材料能夠通過(guò)類似“配體-受體”的特異性結(jié)合而使黏附材料與黏膜細(xì)胞產(chǎn)生黏附，從而克服第一代黏附材料的缺點(diǎn)，顯著提高制劑的滯留時(shí)間和空間靶向性。

第二代生物黏附制劑中的配體材料主要有凝集素、維生素B12/B1、甘露醇、半乳糖和鞭毛蛋白[17]。其中文獻(xiàn)報(bào)道最多的是凝集素。

凝集素是一種能夠特異性識(shí)別寡糖鏈，并能與之結(jié)合的蛋白或糖蛋白，來(lái)源于動(dòng)物或多種植物。目前研究較為深入的是植物凝集素中的麥胚凝集素（WGA）。它能夠特異的黏附于腸道黏膜的M細(xì)胞、Caco2細(xì)胞[18]。endprint

凝集素不僅能夠與特定的細(xì)胞發(fā)生結(jié)合，還能通過(guò)這種受體介導(dǎo)的生物黏附作用傳遞細(xì)胞信號(hào)，觸發(fā)胞吞或胞飲作用，顯著提高細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體、微球、納米粒等納米遞藥系統(tǒng)的吸收[19]。

4 黏附性能的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法

文獻(xiàn)中用于評(píng)價(jià)材料或制劑黏附性能的方法有很多種，但目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法。一般黏附材料的篩選常采用體外評(píng)價(jià)方法，而最終制劑黏附性能的評(píng)判，則以體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。這種做法的優(yōu)點(diǎn)是能夠減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的用量，缺點(diǎn)是采用體外評(píng)價(jià)方法篩選的生物黏附材料在體內(nèi)并不一定具有良好的黏附能力。

4.1 體外評(píng)價(jià)方法

4.1.1 流變學(xué)評(píng)價(jià) 這種方法主要是通過(guò)測(cè)定黏附材料在與黏膜黏液混合前后流變學(xué)性質(zhì)（如表觀黏度）的變化，來(lái)評(píng)價(jià)黏附材料的黏性。高的黏度意味著材料具有良好的黏附性。主要適用于牛頓流體的評(píng)價(jià)，不適用于高黏度的制劑[11]。

4.1.2 剝離強(qiáng)度 該方法是最為常用的一種評(píng)價(jià)方法，主要是通過(guò)施加外部拉伸力，破壞材料與黏膜之間的黏附力，將黏附材料從黏膜表面剝離。所需的外力越大，意味著材料與黏膜之間的黏附力越強(qiáng)。文獻(xiàn)中用于測(cè)定剝離強(qiáng)度的實(shí)驗(yàn)裝置有很多，并且多為自制[20]。

4.1.3 旋轉(zhuǎn)圓柱 該方法是將生物黏膜覆蓋在一個(gè)可旋轉(zhuǎn)的不銹鋼圓柱上，將黏附材料或制劑黏附于黏膜表面，再將此圓柱置于一定pH的恒溫緩沖鹽溶液中，以一定的速度旋轉(zhuǎn)，記錄制劑脫離黏膜表面所需的時(shí)間。時(shí)間越長(zhǎng)，黏性越強(qiáng)[21-22]。

4.1.4 沖洗 該方法主要用于評(píng)價(jià)微丸、微球、納米?；虬肓黧w制劑的黏附性，以恒定的流速?zèng)_洗黏膜表面，收集沖洗液，測(cè)定其中的藥物含量[23]；或?qū)︷つけ砻娴奈⑼柽M(jìn)行計(jì)數(shù)[24]，以此來(lái)判斷制劑與黏膜的黏附性。

4.1.5 黏蛋白結(jié)合 黏附材料會(huì)與黏膜黏液中的黏蛋白形成次級(jí)化學(xué)鍵。利用這一原理，可以通過(guò)測(cè)定加入黏附材料后黏液中蛋白含量的變化來(lái)評(píng)價(jià)材料的生物黏附性。趙壯等[20]以溶液中豬胃黏蛋白的吸光度為指標(biāo)，對(duì)Cp941，Cp934P，Cp940，殼聚糖，羧甲基殼聚糖，HPMCK4M，HPMCKI5M，HPMCK100M的生物黏附性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，與其他材料相比，只有殼聚糖能顯著降低黏蛋白溶液紫外吸光度（P < 0.05），提示殼聚糖具有良好的胃黏附性。

除上述方法外，體外評(píng)價(jià)方法還有傾斜平板法、熒光探針?lè)ǖ萚9，11]。

體外評(píng)價(jià)方法總體而言可分為兩類，一類即以生物黏膜為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，能夠通過(guò)計(jì)數(shù)、計(jì)時(shí)直觀反映黏附性能，甚至可以通過(guò)剝離強(qiáng)度直接反映黏附力的大小，但生物黏膜一方面難以獲得、保存活性；另一方面，在預(yù)處理過(guò)程中可能會(huì)損傷黏膜表面的黏蛋白，特別是與腸黏膜結(jié)合并不緊密的黏液外層，這在一定程度上會(huì)影響材料的黏附性能和實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性。以黏蛋白溶液為實(shí)驗(yàn)材料則可避免上述缺點(diǎn)，但對(duì)于一些難溶性材料難以進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

4.2 體內(nèi)評(píng)價(jià)方法

4.2.1 腸段推進(jìn)法 腸推進(jìn)法是在黏附材料或制劑中加入炭末[25]、墨汁[26]或水溶性染料[27]（如伊文思藍(lán)），在灌胃給藥一段時(shí)間后將動(dòng)物處死，打開腹腔分離腸系膜，剪取從幽門端至回盲部的腸管，將小腸拉成直線，量取標(biāo)記物前端至幽門距離與腸管總長(zhǎng)度，兩長(zhǎng)度比值即為推進(jìn)百分率。于蓮[28]等采用此方法對(duì)黏附材料卡波姆和羥丙基甲基纖維素的黏附性進(jìn)行了考察。趙壯[24]亦采用此方法對(duì)不同處方的復(fù)方丹參黏附微丸的黏附性能進(jìn)行了比較。

4.2.2 在體腸灌流法[29] 該方法是對(duì)活體動(dòng)物進(jìn)行在體腸灌流手術(shù)操作，隨后將一定數(shù)目的顆粒制劑（如微球）注入腸內(nèi)，收集不同體積的灌流液，并對(duì)其中的微球數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)。

4.2.3 γ-閃爍掃描技術(shù) 這種方法是把放射性核素標(biāo)記的藥物給動(dòng)物服用，每隔一定時(shí)間用γ-照相機(jī)照相，對(duì)藥物進(jìn)行精確定位，可以通過(guò)不同部位放射性強(qiáng)度的變化來(lái)判斷藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)情況[1]。

4.2.4 X-射線法 這種方法是將造影劑BaSO4，加入黏附材料或藥物中，口服后通過(guò)拍攝X射線照片來(lái)分析生物制劑在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。需要注意的是，BaSO4的密度較大，可能會(huì)影響制劑的體內(nèi)黏附性能[30]。

4.2.5 同位素標(biāo)記法或熒光標(biāo)記 這種方法是將黏附材料或藥物進(jìn)行同位素標(biāo)記或熒光標(biāo)記后給予動(dòng)物服用，然后處死動(dòng)物，分取腸段，測(cè)定各段放射量的大小或熒光的強(qiáng)弱，以此來(lái)判斷制劑的黏附性。

除上述方法外，亦有文獻(xiàn)報(bào)道采用磁共振成像技術(shù)[31]對(duì)黏附性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

上述方法總體而言可以分為兩類，一類是對(duì)活體動(dòng)物進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)，如γ-閃爍掃描技術(shù)、X-射線法，能夠?qū)崿F(xiàn)宏觀、快速、連續(xù)、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)，但對(duì)于黏附材料推進(jìn)的距離則難以精確描述。在體腸灌流法和腸段推進(jìn)法則需要進(jìn)行手術(shù)甚至處死動(dòng)物，對(duì)黏附材料的推進(jìn)距離能夠以數(shù)據(jù)進(jìn)行反映，但手術(shù)操作（如灌流速度、分離腸段時(shí)造成的拉升）在一定程度上會(huì)給實(shí)驗(yàn)帶來(lái)誤差。

對(duì)于口服黏附制劑，黏附性可采用上述方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，而對(duì)于非口服制劑，多采用熒光物質(zhì)在黏膜表面的殘留率來(lái)進(jìn)行黏附性評(píng)價(jià)。

5 中藥生物黏附遞藥系統(tǒng)的研究

國(guó)內(nèi)對(duì)生物黏附遞藥系統(tǒng)的研究大約始于20世紀(jì)90年代，目前多數(shù)研究仍然集中在化學(xué)藥品或生物藥品（如胰島素），給藥途徑多集中于口腔、陰道、鼻腔、眼部等部位的黏膜，胃腸道給藥的研究相對(duì)較少，這可能與胃腸道生理環(huán)境較為復(fù)雜有關(guān)。

5.1 眼部生物黏附遞藥系統(tǒng)的研究

眼部給藥存在的困難之一即是，由于淚液的不斷沖洗，導(dǎo)致藥物流失嚴(yán)重，與黏膜接觸時(shí)間較短。增加制劑的黏附性能有助于提高藥物在眼部的生物利用度和藥效。

結(jié)冷膠和海藻酸鈉是常用于眼部遞藥系統(tǒng)的生物黏附材料，結(jié)冷膠具有離子敏感性，在一定的離子濃度下能夠迅速由流體轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w狀態(tài)。研究者常利用這一特點(diǎn)制備眼用原位凝膠。張秋菊等[32]以結(jié)冷膠和海藻酸鈉制備了黃芩苷離子敏感型原位凝膠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該凝膠能夠顯著延長(zhǎng)藥物在眼部的滯留時(shí)間（約是滴眼液的3倍以上），并且在離體角膜上的透過(guò)量明顯高于滴眼液。林紅霞和劉粵疆等以相同的原料分別制備了復(fù)方洋地黃葉提取物離子敏感型原位凝膠和苦參堿離子敏感型原位凝膠，二者同樣顯示了良好的黏附性[33-34]。正常人淚液pH在6以上，利用這一特點(diǎn)可以制備pH敏感型凝膠。pH敏感型凝膠通常以卡波姆為基質(zhì)材料，為了進(jìn)一步提高體系黏性，通常與不同型號(hào)的HPMC搭配使用，0.3%的卡波姆配合約0.6%的HPMC即可獲得較高的黏度，顯著延長(zhǎng)藥物在角膜的滯留時(shí)間[35-36]。同樣，利用眼部的生理溫度可以制備溫度敏感型原位凝膠。P407的凝膠溫度通常隨著其濃度的升高而降低，P188的凝膠溫度則在一定濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢(shì)，以定量的藥液溶解一定比例的二者則可制成溫度敏感型凝膠，藥液中的成分往往會(huì)對(duì)體系的凝膠溫度和相變時(shí)間產(chǎn)生重要影響[37-38]。endprint

5.2 鼻腔生物黏附遞藥系統(tǒng)的研究

對(duì)人體而言，鼻腔的黏液纖毛清除系統(tǒng)具有重要的生理作用，通過(guò)纖毛的規(guī)律性擺動(dòng)及黏液毯的不斷更新，能夠使進(jìn)入鼻腔的異物排至咽喉部。但對(duì)于經(jīng)鼻給藥而言，這一天然的防御功能使得藥物與鼻黏膜接觸時(shí)間較短，滲透、吸收藥量較少，不能充分發(fā)揮藥效。

采用生物黏附遞藥系統(tǒng)可以在一定程度上解決這一難題。殼聚糖是鼻腔黏附遞藥系統(tǒng)中最為常用的生物黏附材料。研究表明，以殼聚糖為載體或經(jīng)殼聚糖修飾的微粒遞藥系統(tǒng)能夠顯著的促進(jìn)藥物經(jīng)鼻吸收[39]。值得注意的是，盡管多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道殼聚糖是一種生物相容性良好兼具有促透作用的黏附材料，但亦有文獻(xiàn)分析[40]指出，殼聚糖能夠引起眼結(jié)膜充血。殼聚糖是否適宜長(zhǎng)期經(jīng)鼻給藥，有待進(jìn)一步研究。

鼻腔黏附遞藥系統(tǒng)的另一常見類型為原位凝膠制劑，原理和常用材料與“眼部生物黏附遞藥系統(tǒng)”項(xiàng)下相同。

5.3 口腔生物黏附遞藥系統(tǒng)的研究

口腔黏膜具有較大的表面積，并且黏膜下血管密集。盡管口腔黏膜給藥具有良好的順應(yīng)性，但中藥口腔生物黏附遞藥系統(tǒng)并不常見，這可能與中藥的口感有關(guān)。中藥口腔生物黏附制劑主要用于局部疾病的治療，能夠通過(guò)黏附作用，對(duì)抗唾液的沖刷，延長(zhǎng)藥物在黏膜的滯留時(shí)間，如口腔潰瘍貼片、蜂膠口腔膜等。劑型以膜劑為主，貼敷患處即能抗菌消炎又能保護(hù)創(chuàng)口。

5.4 胃腸道生物黏附遞藥系統(tǒng)的研究

胃腸道給藥具有其他給藥途徑無(wú)法比擬的黏膜吸收面積，但由于環(huán)境復(fù)雜（pH變化大、酶類豐富），使得遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)存在較大的難度。中藥胃腸道生物黏附遞藥系統(tǒng)多以有效成分或有效部位為原料，如小檗堿[6]、氧化苦參堿[41]、總皂苷[7]、總黃酮[8]等。文獻(xiàn)顯示，制成黏附制劑后藥物具有一定的緩釋效果，并且能使有效部位中各成分的釋放行為具有較好的相似性。胃腸道黏附遞藥系統(tǒng)中所采用的黏附材料多選擇HPMC，與凝膠骨架緩釋片的輔料相同。大量文獻(xiàn)報(bào)道，與普通片相比，凝膠骨架片具有較高的生物利用度，這種提高可能一方面是由于緩釋行為引起的，另一方面也很可能是由于材料的黏附性降低了藥物在胃腸道的推進(jìn)率（由于胃腸道節(jié)律蠕動(dòng)而產(chǎn)生）。黏附材料是否會(huì)影響胃腸道的蠕動(dòng)節(jié)律尚有待研究。

5.5 陰道生物黏附遞藥系統(tǒng)

陰道內(nèi)壁有大量褶皺，容易滋生病菌，是一個(gè)發(fā)病率較高的生理器官。也正是由于具有巨大的黏膜面積這一優(yōu)勢(shì)，使得陰道給藥成為一種優(yōu)越的給藥途徑。普通制劑如軟膏、栓劑等容易發(fā)生藥物泄漏的問(wèn)題，給藥順應(yīng)性較差。制備生物黏附制劑可以改善上述制劑的不足之處。陰道生物黏附制劑主要以溫度敏感型凝膠為主，常以泊洛沙姆407和188為基質(zhì)，并通過(guò)調(diào)整二者的比例來(lái)調(diào)節(jié)相變溫度。同時(shí)，泊洛沙姆是一種非離子表面活性劑，能夠增加難溶性藥物的溶解度[42]，有助于提高陰道黏膜的藥物濃度。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，生物黏附遞藥系統(tǒng)不僅能夠延長(zhǎng)藥物在給藥部位的滯留時(shí)間，還能夠提高藥物的穩(wěn)定性，促進(jìn)藥物的吸收，在治療局部疾病方面極具優(yōu)勢(shì)，并且對(duì)于解決蛋白類藥物口服給藥穩(wěn)定性差、生物利用度低的問(wèn)題有一定的幫助。相信隨著高分子材料學(xué)的不斷發(fā)展，生物黏附遞藥技術(shù)將會(huì)取得長(zhǎng)足的進(jìn)步。

值得注意的是，生物黏附作為一種重要的藥劑學(xué)性質(zhì)在目前的研究中往往沒(méi)有得到應(yīng)有的重視。黏附遞藥系統(tǒng)中所用材料（特別是第一代生物黏附材料）通常為智能凝膠遞藥系統(tǒng)、經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)、緩釋遞送藥系統(tǒng)、納米微粒遞藥系統(tǒng)的常用輔料。研究者在研究過(guò)程中往往聚焦上述制劑的環(huán)境敏感性、皮膚刺激性、緩釋性以及納米顆粒的載藥、釋藥、遞藥特性，缺乏對(duì)材料黏附性能的關(guān)注和評(píng)價(jià)。這也是黏附性輔料應(yīng)用廣泛但黏附遞藥系統(tǒng)文獻(xiàn)數(shù)量卻相對(duì)于其它遞藥系統(tǒng)文獻(xiàn)數(shù)量較少的原因之一。探索、比較制藥材料的黏附性能有助于為制劑的生物藥劑學(xué)行為提供更合理的解釋（如親水凝膠骨架片和不溶性骨架片的對(duì)比，聚乳酸微球和殼聚糖微球）。

在黏附制劑的評(píng)價(jià)方面，目前尚缺乏能被廣泛接受的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。建立一種能夠與體內(nèi)黏附性高度相關(guān)的體外評(píng)價(jià)模型，對(duì)于生物黏附遞藥系統(tǒng)的發(fā)展具有重要意義。此外，以中藥復(fù)方為模型藥物，探索復(fù)合中藥多組分特色的生物黏附遞藥系統(tǒng)也是極具潛力的研究方向之一。目前對(duì)于中藥黏附遞藥系統(tǒng)的研究主要集中于制備工藝研究、釋藥行為研究和黏膜滲透性研究。從化學(xué)成分而言，主要針對(duì)單一成分或有效部位（如總黃酮、總皂苷）進(jìn)行研究，但既缺乏重復(fù)驗(yàn)證性研究也缺乏對(duì)同類成分的規(guī)律性探索。另外，復(fù)雜環(huán)境（多組分）下化學(xué)成分與黏附材料分子之間的相互作用、多組分環(huán)境對(duì)材料釋藥性能的影響、多組分環(huán)境對(duì)材料黏附性能的影響，有必要采用分子模擬技術(shù)及分子熱力學(xué)理論從微觀角度予以進(jìn)一步解釋。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 付劼，孫遜，張志榮，等.采用γ照相機(jī)考察卡波姆934在狗體內(nèi)的黏附性 [J]. 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志， 2002， 19（3）： 423.

[2] Lue Ben H L， de Leeuw B J， Perard D， et al. Mucoadhesive polymer in peroral peptide drug delivery. I Influence of mucoadhesive excipients on the proteolytic activity of intestinal enzymes [J]. Eur J Pharmaceut Sci， 1996， 4（2）：117.

[3] Artursson P， Lindmark T， Davis S S，et al. Effect of chitosan on the permeability of monolayers of intestinal epithelial cells （Caco-2） [J]. Pharmaceut Res， 1994， 11（9）： 1358.endprint

[4] Thanou M M，Kotzé A F，Scharringhausen T，et al. Effect of degree of quaternization of N-trimethyl chitosan chloride for enhanced transport of hydrophilic compounds across intestinal caco-2 cell monolayers [J]. J Control Release， 2000， 64（1/3）： 15.

[5] Sandri G， Rossi S， Ferrari F， et al. Mucoadhesive and penetration enhancement properties of three grades of hyaluronic acid using porcine buccal and vaginal tissue， Caco-2 cell lines， and rat jejunum [J]. J Pharm Pharmacol， 2004， 56（9）：1083.

[6] 蔣紅艷， 江尚飛， 張繼芬， 等. 小檗堿胃黏附微球的體外釋藥及黏附性能評(píng)價(jià)[J]. 中藥新藥與臨床藥理， 2015，26（3）： 397.

[7] 陳衛(wèi)， 朱春燕. 三七總皂苷胃腸道生物黏附片的體外釋藥及黏附特性考察[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志， 2006， 41（12）：917.

[8] 向大雄， 李煥德， 羅杰英， 等. 葛根總黃酮生物黏附性緩釋片在家犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及生物利用度研究[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志， 2005， 40（7）：532.

[9] Bagan J， Paderni C， Termine N， et al. Mucoadhesive polymers for oral transmucosal drug delivery： a review [J]. Curr Pharm Design， 2012， 18（34）： 5497.

[10] Lee J W， Park J H， Robinson J R. Bioadhesive-based dosage forms： the next generation [J]. J Pharmaceut Sci， 2000， 89（7）： 850.

[11] Rathbone M J， Senel S， Pather I. Oral mucosal drug delivery and therapy [M]. New York： Springer-Verlag New York Inc.， 2015： 53.

[12] 倪斌， 李翔， 張婧， 等. 齊墩果酸膜修飾脂質(zhì)體的制備及其在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué) [J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2014， 34（18）：1566.

[13] 黃倩. N-三甲基殼聚糖包衣去氫駱駝蓬堿脂質(zhì)體制備及其在大鼠體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)[D]. 蘇州： 蘇州大學(xué)， 2013.

[14] 胡曉， 胡容峰， 白中穩(wěn). 制霉菌素pH敏感型陰道用凝膠給藥系統(tǒng)的優(yōu)化及評(píng)價(jià) [J]. 中國(guó)新藥雜志， 2013， 22（15）： 1812.

[15] 王淼. 苦參堿磷脂復(fù)合物眼用原位凝膠給藥系統(tǒng)的研究 [D]. 成都： 成都中醫(yī)藥大學(xué)， 2012.

[16] 曾鵬云， 潘俊， 陸偉躍. 凝集素介導(dǎo)的生物黏附微粒制劑研發(fā)趨勢(shì) [J]. 藥學(xué)進(jìn)展， 2004， 28（2）：59.

[17] 魏科達(dá)， 方平飛， 趙緒元. 胃腸道特異性生物黏附給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2010， 41（1）： 55.

[18] 丁勁松， 蔡偉惠，蔣學(xué)華. 第二代胃腸道生物粘附材料——凝集素及其應(yīng)用 [J].中國(guó)藥房， 2003，14（7）：434.

[19] 段曉穎， 劉麗娜. 凝集素修飾的納米粒給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2013， 33（1）： 61.

[20] 趙壯，杜守穎，陸洋，等.卡波姆等6種生物黏附材料體內(nèi)外黏附性能評(píng)價(jià) [J].中國(guó)藥學(xué)雜志， 2014， 49（24）： 2188.

[21] Kast CE， Valenta C， Leopold M， et al. Design and in vitro evaluation of a novel bioadhesive vaginal drug delivery system for clotrimazole [J]. J Control Release， 2002， 81（3）： 347.

[22] Bernkop-Schnürch A， Steininger S. Synthesis and characterisation of mucoadhesive thiolated polymers [J]. Int J Pharm， 2000， 194（2）： 239.

[23] Bonferoni M C， Rossi S， Ferrari F， et al. A modified Franz diffusion cell for simultaneous assessment of drug release and washability of mucoadhesive gels [J]. Pharm Dev Technol， 1999， 4（1）： 45.

[24] 趙壯. 復(fù)方丹參黏附微丸的制備及釋放與黏附性能評(píng)價(jià)[D]. 北京： 北京中醫(yī)藥大學(xué)， 2015.endprint

[25] 朱麗娜， 劉賢武， 朱紅云， 等. 五種不同基源石斛對(duì)小鼠腸推進(jìn)及胃排空的影響[J]. 中藥與臨床， 2012， 3（1）： 11.

[26] 張旭， 馬波， 杜鋼軍， 等. 白蘿卜提取物對(duì)小鼠胃排空、腸推進(jìn)及家兔離體回腸平滑肌的影響[J]. 河南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版， 2011， 30（1）： 36.

[27] 溫麗娜. CLKC1治療小兒上呼吸道感染后咳嗽藥效學(xué)研究及機(jī)理探討[D]. 北京： 北京中醫(yī)藥大學(xué)， 2010.

[28] 于蓮， 張喆， 李成沖， 等. 4-氨基水楊酸鈉結(jié)腸黏附微丸的制備及黏附性能考查[J]. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2009， 40（6）： 510.

[29] Lehr C M， Bouwstra J A， Tukker J J， et al. Inetestinal transit of bioadhesive microspheres in an in situ loop in the rat——a comparative study with copolymers and blends based on Poly （Acrylic acid） [J]. J Control Release， 1990， 13（1）：51.

[30] 裘建成， 高永良. 胃腸道生物黏附給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)新藥雜志， 2005， 14（7）： 830.

[31] Albrecht K， Greindl M， Kremser C， et al. Comparative in vivo mucoadhesion studies of thiomer formulations using magnetic resonance imaging and fluorescence detection [J]. J Control Release， 2006， 115（1）：78.

[32] 張秋菊. 黃芩苷納米結(jié)晶眼用原位凝膠的制備與評(píng)價(jià)[D]. 銀川： 寧夏醫(yī)科大學(xué)， 2014.

[33] 林紅霞. 復(fù)方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠的研制[D]. 石家莊： 河北醫(yī)科大學(xué)， 2014.

[34] 劉粵疆. 苦參堿離子敏感型眼用原位凝膠的研究[D]. 成都： 成都中醫(yī)藥大學(xué)， 2010.

[35] 徐亞靜， 胡容峰. 黃芩苷pH敏感眼用原位凝膠的制備與評(píng)價(jià)[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2015，17（12）： 39.

[36] 武昊昀， 劉志東， 李琳， 等. pH敏感型黃芩苷眼用原位凝膠劑的體外研究. 中國(guó)新藥雜志， 2011， 20（6）： 508.

[37] 王淼. 苦參堿磷脂復(fù)合物眼用原位凝膠給藥系統(tǒng)的研究[D]. 成都： 成都中醫(yī)藥大學(xué)， 2012.

[38] 張秋菊， 黑晶， 劉晨， 等. 幾種藥物、載體和附加劑對(duì)泊洛沙姆體系凝膠行為的影響[J].中成藥， 2014， 36（7）： 1397.

[39] 張海燕， 陳曉燕， 萬(wàn)娜， 等. 殼聚糖修飾梔子苷聚乳酸——羥基乙酸納米粒的制備及經(jīng)鼻入腦的靶向性[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志， 2010，29（6）：448.

[40] 林紅寧. 殼聚糖膜劑致眼結(jié)膜充血不良事件分析[J].中國(guó)藥物警戒， 2011， 8（5）：309.

[41] 趙存婕， 尹莉芳， 周建平， 等. 中心復(fù)合設(shè)計(jì)法優(yōu)化氧化苦參堿生物黏附緩釋片處方[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2007，27（8）：1025.

[42] 朱鐵梁， 胡霞， 張莉，等. 黃芩苷溫敏凝膠的處方篩選及體外釋放研究[J]. 中草藥， 2012， 43（11）：2164.

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