葉 方，蔡靜芬

（上海高橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200000）

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制涉及多方面，包括基因遺傳、血流動(dòng)力學(xué)、環(huán)境因素等方面。在眾多因素中，炎癥反應(yīng)始終扮演者著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤壁中含有豐富的炎癥細(xì)胞及大量的炎癥因子，這與動(dòng)脈內(nèi)彈力層降解、中彈力層的薄弱及外膜的消失密切相關(guān)。因此我們對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生過(guò)程中相關(guān)的分子改變進(jìn)行概述。

1 核因子kB（NF-kB）

在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成及發(fā)展過(guò)程中，NF-kB是一個(gè)重要調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈瘤形成的早期，NF-kB的表達(dá)會(huì)明顯上升，在給予誘導(dǎo)型NF-kB寡聚脫氧核苷酸抑制其分泌后，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生概率也會(huì)降低。

NF-kB能誘導(dǎo)并調(diào)控巨噬細(xì)胞募集和激活的相關(guān)炎癥基因的表達(dá)，調(diào)控巨噬細(xì)胞TGF-β的分泌，影響I、II型膠原蛋白的轉(zhuǎn)錄，引起血管重塑。在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤管壁中一般存在M1和M2兩種類型巨噬細(xì)胞。兩種巨噬細(xì)胞的作用相互拮抗。在破裂動(dòng)脈瘤中，這種平衡會(huì)被打破，而M1的分泌會(huì)明顯高于M2。

有學(xué)者認(rèn)為，巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、血流動(dòng)力學(xué)的改變主要通過(guò)環(huán)氧化酶2-前列腺素2-前列腺素受體2-核因子kB這一正反饋通路介導(dǎo)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的慢性炎癥反應(yīng)，而NF-kB誘導(dǎo)產(chǎn)生的單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）是這條通道的啟動(dòng)點(diǎn)[1]。在人類動(dòng)脈瘤壁中，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)感知血流動(dòng)力學(xué)改變引起的壁切應(yīng)力變化，激活并分泌NF-kB。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，抑制NF-kB可以明顯降低動(dòng)脈瘤的發(fā)病率。

2 腫瘤壞死因子a（TNF-a）

腫瘤壞死因子a是一種促炎性細(xì)胞因子，具有多種生物效應(yīng)，可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)的發(fā)生、血管平滑肌細(xì)胞凋亡（血管結(jié)構(gòu)破壞）、動(dòng)脈粥樣硬化（細(xì)胞外基質(zhì)的重塑）。在具有動(dòng)脈瘤危險(xiǎn)因素如高血壓、高壁切應(yīng)力、吸煙患者中，均有TNF-a表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象[2]。

炎癥細(xì)胞分泌的TNF-a在早期會(huì)引起平滑肌細(xì)胞的增殖和凋亡。當(dāng)平滑肌細(xì)胞凋亡后，巨噬細(xì)胞會(huì)遷移到凋亡部位，分泌MMP破壞血管的完整結(jié)構(gòu)[3]。另外，TNF-a還能通過(guò)調(diào)控Fas相關(guān)死亡域蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者中，F(xiàn)as相關(guān)死亡域蛋白的表達(dá)明顯增高[4]。

正常生理功能下，活化的T細(xì)胞或B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞會(huì)分泌IL-10以拮抗TNF-a的生物學(xué)效應(yīng)，從而限制和終止其效應(yīng)。在動(dòng)脈瘤患者體內(nèi)也存在IL-10表達(dá)下調(diào)或缺失現(xiàn)象[5]。Muhammad S Ali等[6]通過(guò)體外培養(yǎng)平滑肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)首次提出TNF-a可通過(guò)調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞表型的變化（收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛停┱{(diào)控炎癥反應(yīng)，影響顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成的。值得一提的是，平滑肌表型改變過(guò)程還可被TNF-a抑制劑（3，6'-dithiothalidomide ）所逆轉(zhuǎn)，這可能為未來(lái)治療動(dòng)脈瘤提供一種新的治療措略。

3 粘附因子（CAM）

粘附因子最主要的兩種類型為血管粘附因子-1（VCAM-1）和細(xì)胞間粘附因子（ICAM-1）。它們可以使粒細(xì)胞聚集在受損內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)粒細(xì)胞穿透血管壁進(jìn)入組織間質(zhì)，進(jìn)而引起組織破壞。在早期研究升主動(dòng)脈瘤動(dòng)物模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈瘤壁VCAM-1、ICAM-1都顯著表達(dá)，因此認(rèn)為血管粘附因子參與動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制[7]。

在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)測(cè)定患者血清中可溶性ICAM（sICAM）濃度可預(yù)測(cè)蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的愈后情況。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙也與粘附因子有關(guān)。Dufour A等在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)高劑量地塞米松能夠下調(diào)TNF-a誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1的表達(dá)。

最新研究表明，動(dòng)脈瘤的動(dòng)物模型中尼古丁濃度與血漿中VCAM-1濃度存在相關(guān)性，低濃度可促進(jìn)VCAM-1表達(dá)，而高濃度卻表現(xiàn)出抑制效果。正常吸煙患者尼古丁會(huì)促進(jìn)VCAM-1的表達(dá)[8]。Li S等[9]還發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈瘤建模成功后VCAM-1、單核細(xì)胞趨化因子1（MCP-1）、NF-kB的升高。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

MMPs是一類膜外或膜結(jié)合蛋白酶，中性粒細(xì)胞和血管細(xì)胞都能分泌。在大腦中，基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)組織形成、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑和血腦屏障完整性至關(guān)重要。

最先被研究的是MMP-9（明膠酶B），這是一種鋅依賴性內(nèi)肽酶，可以激活I(lǐng)V型膠原蛋白酶，進(jìn)而引起細(xì)胞基底膜的破壞與降解[10]。1997年，SC Kim等首次發(fā)現(xiàn)MMP-9與動(dòng)脈瘤相關(guān)，在隨后的研究中，這一觀點(diǎn)也被證實(shí)并得到認(rèn)同[11]。

MMP家族中另一個(gè)重要的成員MMP-2，也被發(fā)現(xiàn)與動(dòng)脈瘤的形成相關(guān)。在動(dòng)脈瘤壁全層，MMP-2的表達(dá)都會(huì)明顯增高，特別是在瘤壁的中膜和外膜[11-12]。在動(dòng)物動(dòng)脈瘤模型中選擇性抑制MMP2、9表達(dá)會(huì)抑制動(dòng)脈瘤的進(jìn)一步發(fā)展，降低動(dòng)脈瘤的破裂風(fēng)險(xiǎn)[13]。在動(dòng)脈瘤形成的早期階段，平滑肌細(xì)胞表型改變后分泌的MMP起到了關(guān)鍵作用。

2012年，H Makino等[14]發(fā)現(xiàn)四環(huán)素可以特性抑制MMPs活性，降低MMP-2、MMP-9的表達(dá)，在動(dòng)脈瘤形成后，可以使動(dòng)脈瘤處于穩(wěn)定狀態(tài)，預(yù)防或延遲動(dòng)脈瘤的破裂。Chen J等[15]在比較MMP-9、IL-10、骨橋蛋白修飾彈簧圈對(duì)促進(jìn)動(dòng)脈瘤愈合的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，MMP-9修飾彈簧圈促進(jìn)動(dòng)脈瘤愈合的效果不如IL-10和骨橋蛋白修飾的彈簧圈。

5 環(huán)氧合酶2（COX2）和微粒體前列腺素E2合成酶-1（mPGES-1）

COX2、mPGES-1能催化環(huán)氧合酶的異構(gòu)化，從而使PGH2形成PGE2。在阻斷COX2/mPGES-1通路可以抑制頸動(dòng)脈的粥樣硬化。在動(dòng)物模型中，抑制COX2/mPGES-1能夠抑制血管損傷后內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)度增生。Hasan D[16]等通過(guò)人類顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的標(biāo)本的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)破裂動(dòng)脈瘤和未破裂動(dòng)脈瘤的樣本中COX-2、mPGES-1都有顯著表達(dá)，在破裂動(dòng)脈瘤中尤為突出。并推測(cè)阿司匹林可能是通過(guò)抑制COX-2合成從而降低動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)。

6 髓過(guò)氧化物酶（MPO）

髓過(guò)氧化物酶屬于血紅素過(guò)氧化物酶家族，主要由活化的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌，能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生血管過(guò)氧化物酶1從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Chu Y[17]等通過(guò)比較患者顱內(nèi)動(dòng)脈瘤腔內(nèi)和股動(dòng)脈血中髓過(guò)氧化物酶蛋白的表達(dá)量發(fā)現(xiàn)，前者髓過(guò)氧化物酶的量是后者的2-7倍。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，敲出髓過(guò)氧化物酶基因后，促炎癥因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、COX-2、基質(zhì)金屬蛋白酶8，13、CD68的表達(dá)量基本正常，動(dòng)脈瘤模型動(dòng)脈瘤的發(fā)生率明顯降低。另外，MPO能增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子的分泌，加重炎癥反應(yīng)并可能導(dǎo)致炎癥的局部化，促進(jìn)動(dòng)脈瘤的形成和發(fā)展。

7 展 望

目前顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的主要治療手段分為血管內(nèi)栓塞治療和手術(shù)夾閉。雖然手術(shù)夾閉效果確切，但是對(duì)患者的損傷太大，并且深部的動(dòng)脈瘤也無(wú)法通過(guò)手術(shù)來(lái)治療。而選擇血管內(nèi)治療動(dòng)脈瘤面臨最大的問(wèn)題就是復(fù)發(fā)率高。在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的各種發(fā)病機(jī)制中，炎癥反應(yīng)及炎癥因子與動(dòng)脈瘤的發(fā)生、發(fā)展甚至破裂都密切相關(guān)。研究已經(jīng)證實(shí)，抑制炎癥反應(yīng)及下游通道能夠降低動(dòng)脈瘤發(fā)生率，延緩動(dòng)脈瘤進(jìn)展。但仍需要更進(jìn)一步的研究，來(lái)證明動(dòng)脈瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中炎癥因子間的相互影響，從而為臨床上通過(guò)藥物治療動(dòng)脈瘤提供可能。

[1] M Fukuda,T Aoki.Molecular basis for intracranial aneurysm formation[J].Acta Neurochir Suppl,2015,120:13-15.

[2] T Jayaraman,A Paget,YS Shin,X Li,J Mayer,H Chaudhry,Y Niimi,M Silane,A Berenstein.TNF-alpha-mediated inflammation in cerebral aneurysms:a potential link to growth and rupture[J].Vasc Health Risk Manag,2008,4(4):805-817.

[3] Z Wang,PJ Rao,MR Castresana,WH Newman.TNF-alpha induces proliferation or apoptosis in human saphenous vein smooth muscle cells depending on phenotype[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,288(1):H293-301.

[4] L Pentimalli,A Modesti,A Vignati,E Marchese,A Albanese, F Di Rocco,A Coletti,P Di Nardo,C Fantini,B Tirpakova,G Maira.Role of apoptosis in intracranial aneurysm rupture[J].J Neurosu rg,2004,101(6):1018-1025.

[5] BV Jayaraman T,Li X,Mayer J,Silane M,Shin YS,Niimi Y,Kili? T,Gunel M,Berenstein A.Tumor necrosis factor alpha is a key modulator of inflammation in cerebral aneurysms[J].Neurosurgery,2005,57(3).

[6] MS Ali,RM Starke,PM Jabbour,SI Tjoumakaris,LF Gonzalez,RH Rosenwasser,GK Owens,WJ Koch,NH Greig,AS Dumont.TNF-alpha induces phenotypic modulation in cerebral vascular smooth muscle cells:implications for cerebral aneurysm pathology[J].J Cereb Blood Flow Metab,2013,33(10):1564-1573.

[7] J Fan,X Li,L Zhong,T Hao,J Di,F Liu,HH Zhao,SL Bai.MCP-1,ICAM-1 and VCAM-1 are present in early aneurysmal dilatation in experimental rats[J].Folia Histochem Cytobiol,2010,48(3):455-461.

[8] ZZ Li,ZZ Guo,Z Zhang,QA Cao,YJ Zhu,HL Yao,LL Wu,QY Dai.Nicotine-induced upregulation of VCAM-1,MMP-2,andMMP-9 through the alpha7-nAChR-JNK pathway in RAW264.7 and MOVAS cells[J].Mol Cell Biochem,2015,399(1-2):49-58.

[9] S Li,D Wang,Y Tian,H Wei,Z Zhou,L Liu,D Wang,JF Dong,R Jiang,J Zhang.Aspirin Inhibits Degenerative Changes of Aneurysmal Wall in a Rat Model[J].Neurochem Res,2015,40(7):1537-1545.

[10] SM Wilhelm,IE Collier,BL Marmer,AZ Eisen,GA Grant,GI Goldberg.SV40-transformed human lung fibroblasts secrete a 92-kDa type IV collagenase which is identical to that secreted by normal human macrophages[J].J Biol Chem,1989,264(29):17213-17221.

[11] R Wu,X Xu,A Liu,W Li,T Peng,Z Qian,J Wu,H Kang,Z Wu.[Pathophysiological roles of matrix metalloproteinases and nitric oxide synthase in cerebral aneurysm].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2014,94(35):2754-2756.

[12] WT Cheng,N Wang.Correlation between MMP-2 and NF-kappa B expression of intracranial aneurysm[J].Asian Pac J Trop Med,2013,6(7):570-573.

[13] T Aoki,H Kataoka,M Morimoto,K Nozaki,N Hashimoto.Macrophage-derived matrix metalloproteinase-2 and-9 promote the progression of cerebral aneurysms in rats.Stroke,2007,38(1):162-169.

[14] H Makino,Y Tada,K Wada,EI Liang,M Chang,S Mobashery,Y Kanematsu,C Kurihara,E Palova,M Kanematsu,K Kitazato,T Hashimoto.Pharmacological stabilization of intracranial aneurysms in mice:a feasibility study.Stroke,2012,43(9):2450-2456.

[15] J Chen,L Yang,Y Chen,G Zhang,Z Fan.Controlled release of osteopontin and interleukin-10 from modified endovascular coil promote cerebral aneurysm healing[J].J Neurol Sci,2016,360:13-17.

[16] D Hasan,T Hashimoto,D Kung,RL Macdonald,HR Winn,D Heistad.Upregulation of cyclooxygenase-2(COX-2) and microsomal prostaglandin E2 synthase-1 (mPGES-1) in wall of ruptured human cerebral aneurysms:preliminary results.Stroke,2012,43(7):1964-1967.

[17] Y Chu,K Wilson,H Gu,L Wegman-Points,SA Dooley,GL Pierce,G Cheng,RA Pena Silva,DD Heistad,D Hasan.Myeloperoxidase Is Increased in Human Cerebral Aneurysms and Increases Formation and Rupture of Cerebral Aneurysms in Mice.Stroke,2015,46(6):1651-1656.