莫海珍，胡玉英，梁慧薈，劉小雄

帕金森病抑郁（PDD）是帕金森?。≒D）患者常見的非運動癥狀（NMS）之一。當伴發(fā)抑郁時，PD患者會產(chǎn)生強烈的負面心理暗示，進而產(chǎn)生消極情緒，可直接影響患者的日常生活質(zhì)量，甚至導致其運動癥狀的加重，這無疑加重了患者及其日常護理人員的負擔。PDD可歸屬于中醫(yī)學“顫證”合并“郁證”的范疇。筆者認為PDD屬因病致郁，“郁證”為“顫證”之變證，其病屬本虛標實，肝腎不足為病之本，肝氣郁結(jié)乃病之標，臨床常見證型多為肝腎陰虛型。筆者采用益腎調(diào)肝解郁法治療肝腎陰虛型PDD取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入符合標準的來自廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科2016年7月—2017年1月門診及住院的肝腎陰虛型PDD患者，按隨機數(shù)字表將60例患者分為治療組和對照組各30例。隨機序列被放入按順序編碼、密封、不透光的信封中，并由本研究指定的對研究內(nèi)容不知曉的醫(yī)師保管信封，當研究人員確定受試對象的合格性后，按順序拆開信封并將受試對象分配入相應(yīng)的試驗組，試驗結(jié)束并完成數(shù)據(jù)錄入后由統(tǒng)計分析人員對數(shù)據(jù)進行盲態(tài)審核，確認數(shù)據(jù)無誤后進行一級揭盲，統(tǒng)計分析完成后進行二級揭盲。其中治療組男13例，女17例，年齡 55～80歲，平均（62.74±4.89）歲；病程 2～10 a，平均（5.45±2.70）a，帕金森?。℉oehn＆Yahr）H-Y分級1.5級4例，2級10例，2.5級8例，3級6例，4級2例；對照組男11例，女19例；年齡55～79 歲，平均（64.57±6.68）歲，病程 1～11 a，平均（5.23±2.51）a，H-Y 分級 1.5級 4例，2級 12例，2.5級8例，3級3例，4級3例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 依據(jù)2013年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)心理學與行為神經(jīng)病學組和中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組制定的《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙診斷標準及治療指南》[1]：1）符合中國PD診斷標準確診的原發(fā)性PD，符合中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會運動障礙與帕金森病學組制定的《帕金森病診斷標準》[2]。2）符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（DSM-IV）[3]中抑郁發(fā)作診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)辨病及辨證標準 顫證診斷標準依據(jù)1991年第3屆中國中醫(yī)藥老年病學術(shù)會議制定的《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標準》[4]；郁證及肝腎陰虛證診斷標準依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]及1995年國家中醫(yī)藥管理局頒布的中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準《中醫(yī)病證診斷療效標準·郁證》：1）主癥:頭部及肢體顫抖、搖動，不能自制，甚者顫動不止，四肢強急，憂郁不暢，情緒不寧，易怒易哭，失眠心煩，頭目眩暈，脅隱痛，腰膝酸軟，耳鳴，善忘，口燥咽干。2）次癥：表情呆板，頭胸前傾，言語謇澀，上肢協(xié)調(diào)不能，皮脂外溢，口角流涎，智力減退或精神障礙，生活自理能力降低。3）舌脈：舌紅少苔，脈細或細數(shù)。

1.3 納入標準 1）年齡在55～85歲之間。2）符合PDD西醫(yī)診斷標準。3）符合中醫(yī)老年顫證及郁證的肝腎陰虛證型診斷標準。4）抑郁程度經(jīng)17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）量表評分＞13 分[1]。5）HY分級1.5～4級。6）受試者依從性好，自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）腦炎、神經(jīng)梅毒、一氧化碳中毒、接觸 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）等病史。2）診斷時期服用引起帕金森綜合征的藥物。3）曾經(jīng)接受手術(shù)治療的PD患者。4）合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重危及生命的原發(fā)性疾病以及嚴重精神病患者。5）類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等導致多關(guān)節(jié)畸形不便判斷療效者。6）對試驗方案中使用藥物過敏者。7）妊娠或哺乳期婦女。

1.5 中止、剔除標準 1）不愿意繼續(xù)合作者。2）對本試驗用藥過敏者。3）使用除了課題用藥以外對試驗結(jié)果有影響的藥物者。4）研究過程中發(fā)生了與治療無關(guān)的嚴重疾病，需終止研究者。5）研究過程中出現(xiàn)嚴重不良事件及其他原因?qū)е聼o法繼續(xù)進行治療者。

1.6 治療方法 兩組患者原有高血壓、高脂血癥、糖尿病者維持既往用藥，并予多巴絲肼片（上海羅氏制藥公司，批號：SH1324），用量為每日 125～1500mg，每日3～4次，入組前劑量穩(wěn)定后，試驗期間藥量不變。在此基礎(chǔ)上，治療組加用益腎調(diào)肝解郁方藥（組成：鹿角膠10 g，生龜板20 g，枸杞子30 g，白芍30 g，生地 25 g，火麻仁 15 g，麥門冬 15 g，炙甘草 6 g，生鱉甲 15 g，山茱萸 10 g，黃精 10 g，天麻 10 g，鉤藤30 g，柴胡 30 g，生姜6 g）治療，中藥為單味中藥濃縮顆粒劑（由江蘇省江陰市江陰天江藥業(yè)有限公司制備，生產(chǎn)批號：1412004），每日1劑，開水400 mL沖泡，分早、晚2次飯后溫服，8周為1個療程。對照組加用中藥安慰劑（組成：麥芽、神曲、山楂、淀粉、食用苦味劑）治療，中藥安慰劑與治療組方藥在包裝、形狀、顏色、氣味上接近（由廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥房制備），服法、療程同治療組。

1.7 觀察指標

1.7.1 主要效應(yīng)指標 兩組患者于治療前后分別進行HAMD-17、39項帕金森病生存質(zhì)量問卷（PDQ-39）評分，并采用統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPD RS）3.0版，分別評定 UPDRS的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4部分分值，其總和為UPDRS總分，并對H-Y分級進行測評，各量表均由本項目指定的對研究內(nèi)容不知曉的醫(yī)師進行盲法評分。

1.7.2 安全指標 治療后觀察兩組患者的不良反應(yīng)和不良事件，包括血、尿、大便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖及其他與試驗藥物相關(guān)的不適癥狀等，并記錄是否有脫落病例，若存在病例脫落則應(yīng)記錄脫落的原因，且采取相應(yīng)處理措施，密切隨訪其情況直至不良事件消失或轉(zhuǎn)歸。

1.8 統(tǒng)計方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計分析軟件進行計算。計量資料將采用均數(shù)±標準差（x±s）進行統(tǒng)計學描述，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組內(nèi)比較采用兩獨立樣本t檢驗。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 完成研究病例情況 試驗過程中，治療組和對照組均無剔除或脫落病例，兩組最終完成研究的病例均為30例。

2.2 兩組治療前后HAMD-17、PDQ-39量表評分比較 治療后，對照組HAMD-17、PDQ-39量表評分與治療前比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），而治療組HAMD-17、PDQ-39量表評分均明顯低于治療前及對照組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組治療前后HAMD-17、PDQ-39量表評分結(jié)果比較（x±s）Tab.1 Comparison of scores of HAMD-17,PDQ-39 beforeand after treatment between two groups（x±s） 分

2.3 兩組治療前后UPDRS各部分評分、總分及H-Y分級評分比較 治療后，對照組UPDRS各部分評分及其總分與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而治療組UPDRS各部分評分及其總分均較治療前及對照組明顯降低（P＜0.05）。見表2、表3。

2.4 兩組治療前后H-Y分級比較 治療后，對照組H-Y分級與治療前比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），而治療組與治療前及與對照組比較H-Y分級均有明顯改善（P＜0.05）。見表 4。

2.5 兩組患者治療前后不良反應(yīng)比較 治療前后對所有患者進行血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖等常規(guī)檢查，各指標均未見異常改變。治療組1例服藥后出現(xiàn)輕度腹脹、腹瀉，囑其飯后服藥后癥狀自行消失。治療過程中均無不良事件發(fā)生，兩組患者均能順利完成試驗，無中斷治療者。

3 討論

目前西藥治療PDD多采用三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、多巴胺（DA）替代劑等，但有研究顯示TCA治療可出現(xiàn)認知功能下降、體位性低血壓等不良反應(yīng)，且該藥對于65歲以上的老年患者屬慎用藥。SSRI會加重PD癥狀，尤其是震顫癥狀[6-7]。另外，有研究顯示左旋多巴治療有可能是引起PD患者出現(xiàn)抑郁癥狀的原因[8]。2013年“帕金森病抑郁治療指南”[1]將重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為唯一的非藥物治療方案，但同時也指出目前仍缺乏Ⅰ級證據(jù)。電休克治療已被證實對PDD有效，但其治療的禁忌癥較多，另外較高的設(shè)備平臺和昂貴的治療費用使其推廣受到了限制[9]。因此研究和開發(fā)安全有效的治療措施尤為重要且具深遠意義。

PD歸屬于中醫(yī)學的“顫證”范疇，抑郁障礙則歸屬于“郁證”范疇，PDD可歸屬于“顫證”合并“郁證”的范疇。胡玉英教授總結(jié)多年臨床實踐認為顫證多因腎虧精少，加之攝養(yǎng)失調(diào)，暗耗腎精，因肝腎同源，精血同源，而致肝腎俱虧，腎虛髓減，髓海失充，神機失養(yǎng)，經(jīng)脈肢體失主，水不涵木，則風陽上擾、內(nèi)風暗動而發(fā)本病。肝腎俱虧是其病機關(guān)鍵[10-11]，而郁證多因肝失疏泄，肝氣郁結(jié)致情志不遂而發(fā)病。中醫(yī)理論認為，肝為剛臟，性喜條達而惡抑郁，主疏泄人一身之氣。肝具有“體陰而用陽”的生理特性，“體”即為肝臟本體，“用”是指肝臟的功能活動，包括病理變化。肝藏血，血屬陰，肝臟必須依賴陰血的滋養(yǎng)才能發(fā)揮其正常的生理功能，故肝以血為本（體陰）。肝主疏泄，性喜條達，主升主動，調(diào)暢氣血津液運行，故肝以氣為用（用陽）。肝的“體陰”和“用陽”之間需保持協(xié)調(diào)平衡，若肝之陰虧虛，則“用陽”之力不足，出現(xiàn)疏泄障礙，導致肝郁氣結(jié)，進而出現(xiàn)情志病變。據(jù)此筆者認為PDD屬因病致郁，“郁證”為“顫證”之變證，肝腎陰虛型PDD是在肝“體陰”不足的基礎(chǔ)上發(fā)生“用陽”障礙，基本病機為肝腎不足、肝郁氣結(jié)。故當以益腎調(diào)肝解郁為基本治法，本研究所用益腎調(diào)肝解郁方藥由補腎止顫方合逍遙散化裁而來。補腎止顫方為胡玉英教授根據(jù)多年治療顫證的臨床經(jīng)驗針對顫證肝腎俱虧的病機關(guān)鍵所設(shè)立，該方由龜鹿二仙膏合大定風珠化裁而成。龜鹿二仙膏有生精、益氣、養(yǎng)血、陰陽并補的特點，大定風珠具育陰潛陽，柔肝熄風之功，配伍山茱萸、黃精滋腎益肝，天麻、鉤藤鎮(zhèn)痙熄風止顫，諸藥合用，共奏滋養(yǎng)肝腎、益精填髓、補氣養(yǎng)血、疏筋通絡(luò)、熄風止顫之功。補腎止顫方治療PD的作用已被肯定[10，12]，而逍遙散為疏肝解郁的基礎(chǔ)方，兩方化裁合用共奏益腎調(diào)肝解郁之功。

表2 兩組治療前后UPDRS-I、UPDRS-II、UPDRS-III評分結(jié)果比較（x±s）Tab.2 Comparison of scoresof UPDRS-Ⅰ,UPDRS-Ⅱ,UPDRS-Ⅲ beforeand after treatment between two groups（x±s）分

表3 兩組治療前后UPDRS-Ⅳ評分、總評分結(jié)果比較（x±s）Tab.3 Comparison of scores of UPDRS-Ⅳand total scores before and after treatment between two groups（x±s）分

表4 兩組患者治療前后H-Y分級結(jié)果比較（x±s）Tab.4 Comparison of resultsof H-Y gradebeforeand after treatment between two groups（x±s） 級

本研究以客觀、可量化的指標對益腎調(diào)肝解郁中藥復(fù)方治療肝腎陰虛型PDD的臨床療效進行評估，這為其能在臨床中更好的運用打下研究基礎(chǔ)。本研究表明，益腎調(diào)肝解郁法能明顯降低肝腎陰虛型 PDD 患者的 HAMD-17、PDQ-39、UPDRS 各部分、UPDRS總分及H-Y分級，與對照組相比較，差異具有統(tǒng)計學意義。綜上所述，益腎調(diào)肝解郁法對肝腎陰虛型PDD患者的運動癥狀、抑郁癥狀及生活質(zhì)量有明確的改善作用且無明顯不良反應(yīng)可以在臨床實踐中進一步推廣應(yīng)用。

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