唐耿義，唐 娥，趙桂峰

再灌注后出現(xiàn)的心肌缺血再灌注損傷（MIRI）會導(dǎo)致心臟損傷進(jìn)一步的加重，表現(xiàn)為再灌注心律失常、梗死面積擴(kuò)大、心臟功能下降甚至猝死等，目前臨床上尚無確切療效的藥物防治MIRI，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)中藥能夠進(jìn)一步改善冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)后患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、再狹窄等臨床問題。因此，本研究通過收集以往發(fā)表的關(guān)于中成藥治療冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)后患者的臨床隨機(jī)對照試驗的相關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行Meta分析，對口服中成藥治療冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)后患者的療效和安全性作出客觀性分析，為進(jìn)一步對中藥防治MIRI的機(jī)制研究奠定臨床基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗。2）研究對象：符合冠狀動脈血運(yùn)重建（PCI）術(shù)后的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO或國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，以及國家修訂、相關(guān)行業(yè)專業(yè)學(xué)會制訂的標(biāo)準(zhǔn)。3）干預(yù)措施：對照組為常規(guī)西藥治療；治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加載口服中成藥。4）評價指標(biāo)：中醫(yī)證候療效、心絞痛療效、心電圖療效、臨床總療效、再狹窄率、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 納入的文獻(xiàn)研究為非隨機(jī)對照試驗；文獻(xiàn)研究為動物實驗或機(jī)制研究、碩博論文、個案及經(jīng)驗研究、綜述等。

1.3 文獻(xiàn)檢索 1）檢索文獻(xiàn)范圍：近15余年國內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)中成藥治療MIRI的臨床研究文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索采用電子檢索的方法，數(shù)據(jù)庫包括中文學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（C NKI，2002-2017）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（C BM，2002-2017）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP,2002-2017）、萬方數(shù)據(jù)庫（WEDP,2002-2017） 以及 Pubmed（2002-2017）。以上各數(shù)據(jù)庫交叉檢索，以免遺漏。2）檢索策略：應(yīng)用數(shù)據(jù)庫篩選檢索式檢索以上數(shù)據(jù)庫：中文檢索關(guān)鍵詞為“中藥、中醫(yī)藥、中成藥、急性心肌梗死、冠狀動脈介入、冠狀動脈介入、PCI術(shù)后、冠狀動脈搭橋、冠狀動脈搭橋、冠狀動脈旁路移植、冠狀動脈旁路移植、CABG、冠狀動脈溶栓、冠狀動脈溶栓”，英文檢索詞包括“traditonal chinese medicine，AMI，acute myocardial infarction，PCI，percutaneous coronary intervention，coronary artery bypass grafting，CABG，coronary artery thrombolytic”，根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點，采用主題詞、自由詞、關(guān)鍵詞結(jié)合檢索或者檢索式檢索等多種檢索方式，以確保檢索的系統(tǒng)性。

1.4 數(shù)據(jù)資料提取 數(shù)據(jù)提取工作由2名相關(guān)人員獨立完成，在使用自制模式化的數(shù)據(jù)提取表的基礎(chǔ)上進(jìn)行提取。提取內(nèi)容主要包括研究類型、患者特征、治療方法、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評價 采用改良后的Jadad評分量表標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定，描述隨機(jī)分組方法、隨機(jī)化隱藏、盲法、盲法方案、有無退出或失訪，4～7分視為高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗（RCTs），1～3 分視為低質(zhì)量 RCTs。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.0軟件對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。對分類變量采用優(yōu)勢比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，考慮納入研究的研究工具可能存在一定差異，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)量。采用χ2檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)定為 α=0.1。無臨床異質(zhì)性（P≥0.1或 I2＜50%），結(jié)果采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果各研究異質(zhì)性較大，試分析導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生的可能原因，數(shù)據(jù)從臨床角度可以合并者則采用隨機(jī)效應(yīng)模型或描述性分析，檢驗結(jié)果在森林圖中列出。發(fā)表偏倚用倒漏斗圖表示。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索路線見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)一般特征

2.2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況 15項納入研究文獻(xiàn)均為2002年以后發(fā)表，試驗地點均在中國。共納入冠心病心絞痛患者1 350例，其中男843例，女507例，均為門診或者住院患者。其中1篇文獻(xiàn)提到了病例脫落情況；5篇文獻(xiàn)提到了安全性評價與不良反應(yīng)；9篇文獻(xiàn)均制定了明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)；10篇文獻(xiàn)有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；13篇文獻(xiàn)提到基線均衡。見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索路線圖Fig.1 Roadmap of literaturesearch

2.2.2 納入研究的用藥基本情況 15篇納入研究文獻(xiàn)，對照組僅采用常規(guī)西藥治療，治療組均為對照組基礎(chǔ)上加用中成藥治療；用藥療程最短為4周，最長為1 a；1篇納入研究文獻(xiàn)提及病例脫落情況。見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征Tab.1 General characteristics of internalized literature

2.2.3 納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)改良后的Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)，本次研究所納入的文獻(xiàn)，Jadad評分＞3分的有0篇，Jadad評分≤3分有15篇，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。15篇納入的隨機(jī)對照試驗，有4篇描述為隨機(jī)數(shù)字表法，其余11篇僅提到了隨機(jī)字樣；所有納入文獻(xiàn)均未描述隨機(jī)方案的隱藏，1篇提及采用雙盲法，其余14篇均未提到采用盲法。見表3。

2.3 療效結(jié)果

2.3.1 中醫(yī)證候療效 4篇文獻(xiàn)觀察了治療后中醫(yī)證候的總有效率。納入的各獨立研究異質(zhì)性檢測結(jié)果為P=0.37，I2=5%，表明4個研究具有同質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OR=4.94，（95%CI：2.59～9.43），整體效果檢驗，P＜0.000 01，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2。

2.3.2 臨床總療效 3篇文獻(xiàn)觀察了治療后臨床總療效。納入的各獨立研究異質(zhì)性檢測結(jié)果為P=0.97，I2=0%，表明3個研究具有同質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OR=4.25（95%CI：1.82～9.91），整體效果檢驗，P=0.000 8，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2.3.3 心絞痛療效 3篇文獻(xiàn)觀察了治療后心絞痛總有效率。納入的各獨立研究異質(zhì)性檢測結(jié)果為P=0.31，I2=16%，表明3個研究具有同質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OR=5.17（95%CI：2.49～10.75），整體效果檢驗，P＜0.0001，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.4 心電圖改善情況 3篇文獻(xiàn)觀察了治療后心電圖總有效率。納入的各獨立研究異質(zhì)性檢測結(jié)果為P=0.32，I2=13%，表明納入的3個研究具有同質(zhì)性。采用Meta分析中的固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OR=4.47（95%CI：2.43～8.19），整體效果檢驗，P＜0.000 1，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 納入研究用藥情況簡表Tab.2 Simple list of internalized research drug situation

圖2 中醫(yī)證候療效總有效率森林圖Fig.2 Forest plot of total effective rate of TCM syndrome

2.3.5 再狹窄發(fā)生率 3篇文獻(xiàn)觀察了治療后再狹窄發(fā)生率。納入的各獨立研究異質(zhì)性檢測結(jié)果為P=0.56，I2=0%，表明3個研究具有同質(zhì)性。采用Meta分析中的固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OR=0.44（95%CI：0.23～0.83），整體效果檢驗，P＝0.01，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.6 炎性指標(biāo) 1）hs-CRP：4篇文獻(xiàn)介紹了治療前后血清hs-CRP的情況。納入的各獨立研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.000 01，I2=95%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示P=0.0001，MD=-4.50（95%CI：-6.81～-2.19），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖 3。2）TNF-α 和 IL-6：2 篇文獻(xiàn)對血清 TNF-α和IL-6水平進(jìn)行了觀察，采用描述性分析。景強(qiáng)強(qiáng)等[5]研究顯示常規(guī)西藥加載芪參益氣滴丸治療冠心病PCI術(shù)后7 d后，治療組血清TNF-α和IL-6下降水平優(yōu)于對照組（P＜0.05）；田昭濤等[12]研究顯示常規(guī)西藥加載通心絡(luò)膠囊治療急性心肌梗死PCI術(shù)后3個月后，治療組血清TNF-α和IL-6下降水平優(yōu)于對照組（P＜0.01）。

2.3.7 LVEF 8篇文獻(xiàn)介紹了治療前后LVEF的情況。納入的各獨立研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.000 7，I2=72%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示 P=0.01，MD=2.94（95%CI：0.65～5.24），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖3 治療前后hs-CRP情況Fig.3 Situation of hs-CRPbefore and after treatment

圖4 治療前后LVEF森林圖Fig.4 Forest plot of LVEF before and after treatment

2.3.8 發(fā)表偏倚 如圖5所示，倒置漏斗圖左右兩邊不對稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚。

2.4 安全性分析 所有納入15篇文獻(xiàn)中，5篇文獻(xiàn)提及心血管不良事件，2篇文獻(xiàn)提及治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常，6篇文獻(xiàn)均未提及不良反應(yīng)和其他安全性指標(biāo)觀察情況，2篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)：1篇文獻(xiàn)[8]描述麝香保心丸的不良反應(yīng)，治療組出現(xiàn)胃部不適1例；1篇文獻(xiàn)[15]描述銀杏葉膠囊的不良反應(yīng)，治療組5例出現(xiàn)皮膚紅斑、瘙癢蕁麻疹等過敏反應(yīng)，對照組出現(xiàn)3例。

圖5 治療前后LVEF值的漏斗圖Fig.5 Funnel figure of LVEF beforeand after treatment

表3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價表Tab.3 Quality evaluate table of internalized literature

3 討論

綜上所述，常規(guī)西藥加載中成藥治療冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)后患者較單純西藥具有更好的臨床療效，但考慮納入本系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，且存在一定程度的發(fā)表偏倚，因此尚需進(jìn)行更高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗加以驗證。

[1] 李成偉,袁 峰,李曉娟.芪參益氣滴丸干預(yù)PCI術(shù)后急性前壁心肌梗死患者冠脈血流和左室功能的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2014,12(12):1441-1443.

[2] 王凱麗,喻正科.護(hù)心康片干預(yù)冠心病PCI術(shù)后再狹窄32例臨床觀察[J].湖南中醫(yī)雜志,2016,32(12):7-9.

[3] 賀志偉,王湘富,楊翰文,等.脈血康膠囊對經(jīng)皮冠狀動脈介入患長期預(yù)后的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2010,17(4):59-60.

[4] 李 輝,魏 玲.腦心通膠囊聯(lián)合西藥治療PCI術(shù)后患者的臨床研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2016,43(10):2150-2152.

[5] 景強(qiáng)強(qiáng),姚 龍.芪參益氣滴丸對PCI術(shù)后近期炎癥因子的影響[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2016,18(5):38-40.

[6] 李 峰,馮新海,王曉峰,等.芪紅顆粒改善非體外循環(huán)下冠脈搭橋術(shù)后患者生存質(zhì)量的臨床觀察[J].新疆中醫(yī)藥,2012,30(2):19-21.

[7] 梅發(fā)光,王忠良,張義勤,等.芪藶強(qiáng)心膠囊對急性心肌梗死患者PCI術(shù)后心功能及左室重構(gòu)影響的研究[J].黑龍江中醫(yī)藥,2014,57(5):36-37.

[8] 吳 彥,張 燕.麝香保心丸對PCI術(shù)后心絞痛療效及對超敏C-反應(yīng)蛋白的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(24):2916-2919.

[9] 司新成,賈永平.麝香保心丸對冠脈造影介入術(shù)后的患者預(yù)后的影響[J].中國臨床研究,2013,5(1):5-6.

[10]張阿蓮,陳寒萼,卞 玲.速效心痛滴丸對急性心肌梗死患者心血管事件發(fā)生的影響[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(2):380-381.

[11]李靜茹,席耀明,王曉峰,等.天香丹顆粒對冠脈搭橋術(shù)后患者臨床療效的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2011,26(9):2129-2131.

[12]田昭濤,李慧麗,李 坤.通心絡(luò)膠囊干預(yù)急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后30例[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2014,20(2):196-199.

[13]林桂珍.銀丹心腦通軟膠囊對冠心病PCI術(shù)后患者心功能的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2013,11(2):152-153.

[14]艾 民,顏昌福,夏福純,等.銀杏酮酯滴丸對冠心病PCI術(shù)后患者的臨床療效觀察[J].中國心血管病研究,2016,14(11):1035-1037.

[15]劉 毅,傅 強(qiáng),江騰春,等.銀杏葉膠囊對冠心病PCI術(shù)后再狹窄及左室收縮功能的影響[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2015,17(5):64-66.