鄒文茂 ， 李景輝， 曹玉芳， 劉芙蓉

類鼻疽是由類鼻疽伯克霍爾德菌感染引起的一種人畜共患疾病，最常見于東南亞和澳大利亞北部[1-3]，也廣泛分布于我國南方地區(qū)，如海南、廣東、廣西和福建[4]。1912年由Whitmore 和Krishnaswami首次報(bào)道[5]。此后國內(nèi)外陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道。與其他感染相似，其臨床表現(xiàn)多種多樣，各器官均可受累[6]。在澳大利亞，類鼻疽最主要的表現(xiàn)是肺炎（51%），而類鼻疽骨髓炎比較少見，發(fā)生率約為4%～12%[7-11]，國外多以個(gè)案形式報(bào)道，國內(nèi)少見相關(guān)報(bào)道，本研究回顧性分析我院2007－2017年收治的類鼻疽骨髓炎的病例資料，并結(jié)合同期國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 我院類鼻疽骨髓炎病例資料 2007－2017年我院共收治類鼻疽骨髓炎3例，影像學(xué)均有骨髓炎的改變，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均為類鼻疽伯克霍爾德菌，見表1。

表1 3例類鼻疽骨髓炎病例資料Table 1 Clinical data of 3 cases of osteomyelitis caused by Burkholderia pseudomallei

1.1.2 病例分析 根據(jù)我院2007－2017年收治的3例類鼻疽骨髓炎，回顧性分析其臨床特點(diǎn)，包括一般情況、危險(xiǎn)因素、感染部位、臨床表現(xiàn)、細(xì)菌培養(yǎng)、影像學(xué)特點(diǎn)、治療與預(yù)后等。

1.1.3 文獻(xiàn)報(bào)道類鼻疽骨髓炎的病例檢索 分別以“類鼻疽骨髓炎”、“類鼻疽”和“骨髓炎”、“類鼻疽伯克霍爾德菌”和“骨髓炎”為檢索詞，檢索時(shí)間為2007年4月1日－2017年4月1日，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫。并以“melioidosis osteomyelitis”、“melioidosis”和“osteomyelitis”、“burkholderia pseudomallei”和“osteomyelitis”為檢索詞，搜索英文PubMed數(shù)據(jù)庫。資料收集包括年齡、性別、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、感染部位、細(xì)菌培養(yǎng)、治療方案及預(yù)后等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床表現(xiàn)，主要有感染部位的疼痛和活動(dòng)受限等，多伴有發(fā)熱等全身癥狀，感染標(biāo)志物如血常規(guī)、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等異常，影像學(xué)可見骨髓炎的征象，細(xì)菌培養(yǎng)為類鼻疽伯克霍爾德菌是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 病例介紹

2.1.1 病例1 男 32歲，因“右下肢疼痛伴活動(dòng)受限3個(gè)月，發(fā)熱3 d”于2016年2月2日入我院。外院曾予處理（具體不詳）未見好轉(zhuǎn)。既往糖尿病病史2年。體格檢查T 39.8?℃，右髖及膝關(guān)節(jié)活動(dòng)中度受限，右大腿前內(nèi)側(cè)可觸及一大小約18 cm×5 cm的腫塊，質(zhì)軟，局部皮溫較高，壓痛明顯。CT提示骨髓炎并周圍膿腫形成可能（圖1）。入院診斷為：① 慢性股骨骨髓炎急性發(fā)作并周圍膿腫形成，② 糖尿病。予以哌拉西林-他唑巴坦、左氧氟沙星抗感染等處理，并行右大腿清創(chuàng)、開窗減壓、封閉負(fù)壓引流，術(shù)中見右股骨中段周圍肌間隙、骨髓腔內(nèi)大量黃色膿性分泌物并送細(xì)菌培養(yǎng)。分泌物、血培養(yǎng)均獲類鼻疽伯克霍爾德菌，術(shù)后先后予以左氧氟沙星、哌拉西林-他唑巴坦抗感染、持續(xù)引流等處理，體溫逐漸下降，感染控制可，2月26日MRI示右股骨周圍膿腫較前明顯減少，右側(cè)大腿軟組織腫脹明顯減輕，2月28日如廁時(shí)摔倒并右下肢骨折，X線示右股骨中段骨折（病理性骨折）。予以右大腿夾板固定、脛骨結(jié)節(jié)牽引等處理，恢復(fù)可，3月9日X線示骨折斷端對(duì)位尚可。3月22日出院，出院后口服阿莫西林-克拉維酸。5月25日復(fù)查MRI示右側(cè)大腿軟組織腫脹，較前明顯減輕。2017年1月5日復(fù)查X線示骨折線模糊，骨痂較前增多。

圖1 右下肢的CTFigure 1 CT scan of right lower extremity

2.1.2 病例2 男 54歲，因“左髖部疼痛伴發(fā)熱1周”于2016年9月8日入我院。既往有糖尿病病史。體格檢查T 38.1?℃，左髖表面皮膚無紅腫，皮溫不高，左髖關(guān)節(jié)被動(dòng)活動(dòng)時(shí)疼痛加劇。輔助檢查血培養(yǎng)陰性，9月8日MRI示左髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液，左髖周圍肌肉異常信號(hào)。入院診斷：①左髖部疼痛原因待查，軟組織感染？關(guān)節(jié)炎？骨髓炎？②糖尿病。予以頭孢曲松鈉抗感染等處理，體溫繼續(xù)升高，感染加重，9月13日在B超引導(dǎo)下行左腹股溝區(qū)穿刺，引流出約7 mL淡黃色液體細(xì)菌培養(yǎng)為類鼻疽伯克霍爾德菌，多次復(fù)查血培養(yǎng)為類鼻疽伯克霍爾德菌，9月15日MRI示左髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液，左髖周圍感染并小膿腫形成，左髖臼、左恥骨上下支、坐骨支骨髓炎，腫脹較前加重。9月20日行左腹股溝區(qū)病灶清除術(shù)，術(shù)后根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)先后予以頭孢他啶、亞胺培南等抗感染治療，體溫逐漸正常，病情好轉(zhuǎn)，多次復(fù)查血培養(yǎng)陰性。10月17日MRI示左股骨頭及頸、左髂骨、左側(cè)恥骨上下肢、坐骨支骨髓炎（圖2），較9月15日MRI 病灶范圍增大，左盆壁、左髖周圍軟組織腫脹，考慮感染并小膿腫形成，較前腫脹加重。但癥狀得到緩解，遂于10月24日轉(zhuǎn)外院，出院診斷：①左髖多發(fā)性骨髓炎和關(guān)節(jié)炎并周圍軟組織膿腫，②糖尿病。

圖2 骨盆的MRIFigure 2 MRI image of pelvis

2.1.3 病例3 男 51歲，因“反復(fù)發(fā)熱2年余，再發(fā)4 d”于2017年2月12日入我院。2年前因右下肢外傷后2個(gè)月余出現(xiàn)發(fā)熱，就診外院后完善影像學(xué)檢查和血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)為類鼻疽伯克霍爾德菌，確診為類鼻疽骨髓炎，經(jīng)傷口切開引流并骨髓開窗引流及抗感染后好轉(zhuǎn)出院。出院后自行停止口服抗生素，其后反復(fù)發(fā)熱，均未積極治療。4 d前再次發(fā)熱，高達(dá)39?℃，外院予處理未見好轉(zhuǎn)遂入我院。既往有糖尿病病史。體格檢查T 38?℃，P 168次/min，R 40次/min，SaO291%（面罩吸氧，氧流量6 L/min），神清，呼吸促，右脛骨前見化膿性傷口。血培養(yǎng)為類鼻疽伯克霍爾德菌，X線示右側(cè)脛骨上段骨髓炎并軟組織腫脹（圖3）。入院診斷：① 慢性復(fù)發(fā)性類鼻疽骨髓炎伴皮膚軟組織感染，② 糖尿病。予以美羅培南+萬古霉素抗感染等處理，右脛骨化膿性傷口切開引流并留標(biāo)本送細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果為類鼻疽伯克霍爾德菌，病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)休克、成人呼吸窘追綜合征（ARDS）、急性腎損傷（AKI）、播散性血管內(nèi)凝血（DIC）、消化道大出血等多臟器功能衰竭，予以抗休克、呼吸機(jī)輔助呼吸、連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）、輸血、止血等治療，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果加用甲氧芐啶-磺胺甲唑，病情繼續(xù)加重，于2月19日死亡。

2.2 藥敏試驗(yàn)結(jié)果

病例1的藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)哌拉西林-他唑巴坦、頭孢他啶、左氧氟沙星、亞胺培南等敏感，對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲唑、妥布霉素、阿米卡星耐藥。病例2的藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)頭孢他啶和亞胺培南敏感，對(duì)阿莫西林-克拉維酸和甲氧芐啶-磺胺甲唑耐藥。病例3的藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南、甲氧芐啶-磺胺甲 唑敏感。

圖3 右下肢的X線Figure 3 X-ray of right lower extremity

2.3 文獻(xiàn)報(bào)道的類鼻疽骨髓炎的病例分析

2.3.1 搜索結(jié)果 3個(gè)中文數(shù)據(jù)庫共收集文獻(xiàn)1篇，通過閱讀題目、摘要及全文后刪除重復(fù)數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)、綜述性文獻(xiàn)，最終獲得文獻(xiàn)0篇，PubMed搜集文獻(xiàn)101篇，最終獲得文獻(xiàn)8篇，見表2[6，12-18]。

表2 2007－2017年國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的類鼻疽骨髓炎的特點(diǎn)分析Table 2 Characteristics of the Burkholderia pseudomallei osteomyelitis cases reported in China and abroad between 2007 and 2017

2.3.2 流行病學(xué)資料 文獻(xiàn)報(bào)道的12例類鼻疽骨髓炎患者中，男11例，女1例；年齡25～63歲，平均44歲；均有疫區(qū)生活史；危險(xiǎn)因素中糖尿病8例，嗜酒1例，肺部疾病1例，肝臟疾病1例，無危險(xiǎn)因素4例。

2.3.3 臨床特點(diǎn) 12例患者發(fā)熱7例，無發(fā)熱2例，未報(bào)道有無發(fā)熱3例；最常見的感染部位為脛骨5例，顱骨3例，股骨2例；單發(fā)病灶2例，多發(fā)病灶10例，其中合并感染灶中脾、軟組織、關(guān)節(jié)分別為4例、4例、3例；血培養(yǎng)、膿液培養(yǎng)為類鼻疽伯克霍爾德菌各有10例；12例均有骨髓炎影像學(xué)改變。

表2 （續(xù)）Table 2（continued）

2.3.4 藥敏試驗(yàn) 缺乏相關(guān)詳細(xì)的數(shù)據(jù)報(bào)道。

2.3.5 治療 在9例報(bào)道了具體抗生素方案的患者中，強(qiáng)化治療階段中選用頭孢他啶、甲氧芐啶-磺胺甲唑、碳青霉烯類分別有5例、5例、3例，治療時(shí)間為2～20周，病原菌清除治療階段中選用甲氧芐啶-磺胺甲唑、多西環(huán)素分別有8例、5例，治療時(shí)間為4～12個(gè)月；12例患者中，手術(shù)治療9例，非手術(shù)治療3例；治愈11例，死亡1例；隨訪6例中均未見復(fù)發(fā)。

3 討論

類鼻疽是一種熱帶地區(qū)的地方性傳染病[1-3]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，類鼻疽發(fā)病已超出了東南亞和澳大利亞北部等傳統(tǒng)流行區(qū)域[1，19]。本院3例患者均在中國海南發(fā)病。該病的病原菌為類鼻疽伯克霍爾德菌，屬革蘭陰性需氧菌，存在于土壤和水里[20]，雖然可通過皮膚、吸入、攝入等途徑感染，但經(jīng)皮膚感染最常見[11]，所以與土壤和水密切接觸的人群如農(nóng)民、漁民、工人、園丁等是易感人群。糖尿病、大量酗酒、慢性腎臟病、慢性肺疾病等，尤其糖尿病為本病的危險(xiǎn)因素[21]，文獻(xiàn)顯示類鼻疽患者中糖尿病組較非糖尿病組的并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率顯著增加[10]?？偨Y(jié)本院和文獻(xiàn)共15例患者中11例患糖尿病，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本病的臨床表現(xiàn)多種多樣，俗稱“似百病”。常見癥狀有發(fā)熱、咳嗽、腹痛、肢體疼痛等。一項(xiàng)104例類鼻疽回顧性研究 顯示所有患者均有發(fā)熱，最高達(dá)41.5?℃[22]。而發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)感染、軟組織感染是類鼻疽急診和入院的主要原因[23]?？偨Y(jié)本院和文獻(xiàn)[6,12-18]共15例患者中發(fā)熱10例，無發(fā)熱2例，未報(bào)道有無發(fā)熱3例，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。感染部位可見于各個(gè)器官，有文獻(xiàn)稱類鼻疽骨髓炎是類鼻疽罕見但被公認(rèn)的表現(xiàn)[7，24-26]。原發(fā)性類鼻疽骨髓炎的比例為1.3%，繼發(fā)性類鼻疽骨髓炎為2.6%[20]。一項(xiàng)20年540例類鼻疽的前瞻性研究 顯示類鼻疽關(guān)節(jié)炎和骨髓炎占4%[7]。蔡篤運(yùn)等[22]報(bào)道類鼻疽骨髓炎的比例為4.8%。類鼻疽骨髓炎可累及各類骨和關(guān)節(jié)，尤其以脛骨、踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)最為常見[10]，本院和文獻(xiàn)15例患者中，脛骨6例，股骨3例，顱骨3例。而合并糖尿病的患者更易有多發(fā)的病灶[27]，有文獻(xiàn)報(bào)道50例類鼻疽骨髓炎和關(guān)節(jié)炎有80個(gè)骨和關(guān)節(jié)病灶[10]。本院和文獻(xiàn)15例患者中，13例存在多發(fā)病灶，且多發(fā)病灶中以脾、軟組織、關(guān)節(jié)最為常見。關(guān)節(jié)炎常合并鄰近骨的骨髓炎，尤以膝關(guān)節(jié)炎合并股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端骨髓炎與踝關(guān)節(jié)炎合并脛骨遠(yuǎn)端骨髓炎更為常見[10]，多發(fā)病灶與患者的預(yù)后相關(guān)，研究顯示這類患者住院時(shí)間更長、就醫(yī)更頻繁、復(fù)發(fā)和發(fā)生并發(fā)癥的比例更高[10]。類鼻疽骨髓炎除骨髓炎的表現(xiàn)外，往往合并有鄰近皮膚軟組織感染，本院和文獻(xiàn)15例患者中軟組織感染7例，類鼻疽骨髓炎既有發(fā)熱的全身表現(xiàn)，還有局部的疼痛、紅腫等炎癥表現(xiàn)。如前所述，本病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，僅憑臨床癥狀不能確診本病，需要相關(guān)的輔助檢查，血常規(guī)、CRP、PCT均可提示感染的存在；影像學(xué)可表現(xiàn)為骨皮質(zhì)的侵蝕破壞或囊性改變[20]。本院和文獻(xiàn)15例患者的影像學(xué)均表現(xiàn)為骨髓炎，其中7例合并軟組織腫脹或膿腫，如X線表現(xiàn)為骨皮質(zhì)欠光整，可有不規(guī)則增厚，CT表現(xiàn)為骨小梁稀疏，髓腔相對(duì)擴(kuò)大，腔內(nèi)密度欠均勻，周圍可見骨膜反應(yīng)以及軟組織腫脹或膿腫，MRI表現(xiàn)為骨和關(guān)節(jié)異常信號(hào)，周圍軟組織亦可表現(xiàn)為異常信號(hào)，其中MRI對(duì)早期的骨髓炎更加敏感。影像學(xué)檢查不但為診斷本病提供依據(jù)，同時(shí)也為外科治療提供解剖定位。但是影像學(xué)不能區(qū)分本病與其他感染性疾病、腫瘤、結(jié)節(jié)等。細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果對(duì)區(qū)分腫瘤、結(jié)節(jié)、結(jié)核和其他肉芽腫非常重要[20]，是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[11，28]。本院和文獻(xiàn)15例患者均經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)得到確診，并提供藥敏試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)抗感染治療。綜上所述，對(duì)來自疫區(qū)的患者表現(xiàn)為骨髓炎時(shí)要考慮類鼻疽的可能[6，29-32]，本院和文獻(xiàn)15例患者全部有疫區(qū)生活史，尤其有類鼻疽的危險(xiǎn)因素且病灶為多發(fā)時(shí)就更應(yīng)該考慮本病，臨床上應(yīng)積極行X線、B超、CT、MRI等檢查明確定位診斷，同時(shí)積極行血液、膿液、骨髓等培養(yǎng)以便早期確診和治療。

類鼻疽伯克霍爾德菌培養(yǎng)時(shí)間長，雖然病灶局限者預(yù)后較好，但本病進(jìn)展快，若發(fā)展至膿毒血癥，死亡率會(huì)大幅升高，因此早期診斷和恰當(dāng)?shù)目股刂委煴夭豢缮賉2，7，33]。有文獻(xiàn)顯示外科干預(yù)和抗生素聯(lián)合治療類鼻疽骨髓炎臨床療效最好[10]。首先對(duì)高度疑似類鼻疽的患者予以積極的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療?？刮⑸镏委熤改蟍34]中指出，初始強(qiáng)化治療：頭孢他啶 30～50 mg/kg靜脈滴注每8小時(shí)1次或亞胺培南20 mg/kg靜脈滴注每8小時(shí)1次，治療至少10 d，病情改善后改口服治療，成人甲氧芐啶-磺胺甲唑5 mg/kg（按甲氧芐啶計(jì)）每日2次聯(lián)合多西環(huán)素2 mg/kg每日2次×3個(gè)月，而Wiersinga等[35]報(bào)道類鼻疽的治療方案分為初期強(qiáng)化治療和后期病原菌清除治療。初期強(qiáng)化治療的一線藥物至少包含頭孢他啶、亞胺培南或美羅培南等，二線藥物包括β內(nèi)酰胺酶抑制劑（阿莫西林-克拉維酸），靜脈用藥1～2周，病原菌清除治療可采用口服方案，包括甲氧芐啶-磺胺甲唑、阿莫西林-克拉維酸和多西環(huán)素，一般持續(xù)3～6個(gè)月[10，35]。這兩者之間的治療方案基本相同。另有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于骨髓炎推薦持續(xù)的靜脈注射時(shí)間為4～8周[20]。文獻(xiàn)顯示對(duì)多發(fā)病灶或累及關(guān)節(jié)的骨髓炎，靜脈抗生素治療4周或不到4周的患者比治療5周或更長時(shí)間的患者有較高的復(fù)發(fā)率[10]。類鼻疽骨髓炎病原菌清除治療一般至少6個(gè)月較為安全[10]。本院的病例1、2患者在細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果出來之前均采用抗微生物治療指南[34]與Wiersinga等[35]治療方案中的抗生素，最后細(xì)菌培養(yǎng)的藥敏試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)選用的抗生素均為敏感抗生素，病情得到控制，而總結(jié)的文獻(xiàn)[6，12，14-18]中9例報(bào)道了抗生素治療方案，均采用上述推薦的抗生素，其中8例痊愈出院。其次，對(duì)有局部感染病灶的患者，抗感染只是治療的一部分，外科引流和清創(chuàng)術(shù)同樣重要[20]。有文獻(xiàn)報(bào)道恰當(dāng)?shù)目股刂委熀头e極、多次的關(guān)節(jié)沖洗、感染骨的廣泛清創(chuàng)是治療成功必不可少的條件[24，26]。本院和文獻(xiàn)15例患者中，10例行外科干預(yù)的患者9例痊愈，1例死亡，因此，充分的引流、壞死組織的徹底清除、壞死膿腔的處理、充分的軟組織覆蓋和血運(yùn)恢復(fù)的原則對(duì)骨髓炎的治療很關(guān)鍵。但是，如果病情危重而沒有徹底外科干預(yù)的條件，可行相對(duì)保守的外科干預(yù)如抽吸、切開并引流[10]。當(dāng)然也不是每個(gè)骨髓炎和關(guān)節(jié)炎患者均需要外科干預(yù)。例如長骨沒有膿腫的單個(gè)病灶或椎骨骨髓炎，可行非手術(shù)治療而痊愈[10]。因此本院和文獻(xiàn)15例患者中，5例未行外科干預(yù)的患者4例痊愈。全程而規(guī)范的治療是重要的，有證據(jù)顯示不充分的治療往往與復(fù)發(fā)密切相關(guān)[21]。本院中的第1例患者經(jīng)早期的強(qiáng)化治療后痊愈出院，繼續(xù)完成了規(guī)范的病原菌的清除治療，多次復(fù)查未見復(fù)發(fā)，文獻(xiàn)共12例患者全部進(jìn)行了病原菌的清除治療，其中隨訪的6例均無復(fù)發(fā)。而本院第3例患者為慢性復(fù)發(fā)性的類鼻疽骨髓炎，2年前初發(fā)時(shí)因積極的抗感染和外科干預(yù)病情得到控制，但出院后因自行停用后期病原菌清除治療階段的抗生素而多次復(fù)發(fā)，最終發(fā)展為膿毒癥休克、多臟器功能衰竭而死亡。所以積極有效的外科治療和抗感染治療均是治療本病不可或缺的一部分，而全程的、規(guī)范的抗感染治療是預(yù)防本病復(fù)發(fā)的一個(gè)很重要的環(huán)節(jié)。

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