張忠武+林璋+王世紅

【摘要】 目的：研究高齡穩(wěn)定性冠心病患者阿司匹林抵抗發(fā)生率，并分析阿司匹林抵抗發(fā)生的影響因素。方法：選取2012年1月-2013年6月筆者所在醫(yī)院收治的239例高齡穩(wěn)定性冠心病患者，采用血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）測定花生四烯酸（arachidonic acid，AA）誘導的血小板抑制率，根據(jù)結(jié)果分為阿司匹林抵抗（AR）組和阿司匹林敏感（AS）組；檢測血生化、空腹血糖、氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胱抑素C等指標。結(jié)果：高齡合并冠心病患者AR的發(fā)生率為38.50%，與AS組比較，AR組肌酐、胱抑素C、NT-proBNP、空腹血糖、HbA1c水平均升高，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，胱抑素C、HbA1c是AR發(fā)生的獨立危險因素。結(jié)論：高齡穩(wěn)定性冠心病患者AR發(fā)生率高，腎功能不全及血糖控制不良可能是AR發(fā)生的主要影響因素。

【關(guān)鍵詞】 高齡； 穩(wěn)定性冠心病； 阿司匹林抵抗； 血栓彈力圖； 危險因素

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.35.023 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）35-0047-03

【Abstract】 Objective：To study the prevalence of aspirin resistance in elderly patients with the stable coronary artery disease and to analyze the influencing factors of aspirin resistance.Method：From January 2012 to June 2013，a total of 239 elderly patients with stable coronary artery disease admitted in our hospital were enrolled.According to the platelet inhibition rate of arachidonic acid（AA） by using thrombelastograph，patients were divided into two groups，aspirin-resistant group and aspirin-sensitivity group.The blood biochemical，glucose，NT-proBNP，HbA1c，cystatin C were measured.Result：The incidence of AR in elderly patients with coronary heart disease was 38.50%.Creatinine，cystatin C，NT-proBNP，fasting blood glucose，HbA1c levels in AR group were significantly higher than those in AS group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Logistic regression analysis suggested that HbA1c and cystatin C levels were independent risk factors for AR.Conclusion：The prevalence of aspirin resistance in elderly patients with the stable coronary artery disease is high.Renal insufficiency and higher blood glucose are risk factors for aspirin resistance.

【Key words】 Advanced age； Stable coronary artery disease； Aspirin resistance； Thrombelastograph； Risk factors

First-authors address：Fujian Provincial Geriatric Hospital，F(xiàn)uzhou 350003，China

隨著我國人口老齡化趨勢，80歲以上高齡人口已高達2300萬[1]。中國心血管病報告2016顯示，目前我國冠心病患病人數(shù)1100萬[2]，其中高齡患者日益增多[3]。抗血小板藥物目前仍是穩(wěn)定性冠心病患者的基礎(chǔ)治療藥物，其中以阿司匹林應用最為廣泛。然而在規(guī)范口服治療劑量的阿司匹林情況下，仍然有一定比例確診了心血管病或合并高危因素的患者發(fā)生了心血管事件，即阿司匹林抵抗（Aspirin resistance，AR）。Ibrahim等[4]研究發(fā)現(xiàn)AR與年齡相關(guān)，考慮年齡增長阿司匹林的生物利用度下降有關(guān)。而另一方面，高齡患者口服阿司匹林出血風險增加，目前尚無穩(wěn)定性冠心病患者根據(jù)年齡不同給予不同劑量阿司匹林的建議[5]，因此準確識別AR人群并糾正其影響因素，對臨床治療有重大意義。血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）可以模擬人體內(nèi)凝血，同時進行連續(xù)檢測獲得各項凝血指標。其中血小板圖計算的血小板抑制率，可以準確反映阿司匹林對血小板的抑制效果。目前國內(nèi)對80歲以上高齡冠心病患者AR的發(fā)生率及影響因素研究較少，本研究旨在通過TEG檢測高齡穩(wěn)定性冠心病患者對阿司匹林的治療反應，觀察分析AR發(fā)生率及可能的影響因素。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月-2013年6月筆者所在醫(yī)院收治的高齡冠心病患者239例。納入標準：（1）冠心病診斷符合2016年《穩(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國專家共識》診斷標準[6]；（2）年齡≥80歲；（3）口服阿司匹林（拜阿司匹林，

100 mg/d）大于1個月。排除標準：（1）有阿司匹林過敏史；（2）同時服用其他抗血小板藥物；（3）血小板計數(shù)大于400×109/L或小于100×109/L；（4）嚴重肝腎功能不全；（5）合并出血性疾病或存在嚴重出血傾向。所有患者空腹抽取靜脈血后立即送檢行TEG檢測（Haemoscope型血栓彈力圖儀及配套試劑，美國唯美公司），根據(jù)血小板抑制率分為兩組，阿司匹林抵抗（Aspirin resistance，AR）組92例：花生四烯酸（arachidonic acid，AA）誘導的血小板抑制率<50%[7]；阿司匹林敏感（Aspirin sensitivity，AS）組147例：AA誘導的血小板抑制率≥50%。

1.2 方法

收集人口統(tǒng)計學特征，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等，測身高、體重，空腹抽取靜脈血送檢血常規(guī)、空腹血糖、肝腎功能、胱抑素C、氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、凝血功能等。

1.3 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗；多因素回歸分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 AR組與AS組患者基線資料比較

239例患者AA誘導的血小板抑制率11.5%～100%，平均（57.44±20.20）%，92例血小板抑制率<50%，AR發(fā)生率38.50%；糖尿病患者97例，糖尿病發(fā)病率為40.59%。與AS組比較，AR組NT-proBNP、肌酐、胱抑素C、空腹血糖、HbA1c水平均高，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 危險因素Logistic回歸分析

Logistic回歸分析調(diào)整了年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、BMI、收縮壓、血小板計數(shù)、D-二聚體、尿蛋白、空腹血糖等因素后顯示，胱抑素C、HbA1c是高齡穩(wěn)定性冠心病患者AR發(fā)生的獨立危險因素，見表2。

3 討論

目前AR的檢測方法國際上尚無統(tǒng)一標準，其中以比濁法血小板聚集試驗較為廣大研究者所認可，但限于其檢測過程費時、費力且重復性差而難以推廣[8]。血栓彈力圖可以對凝血及纖溶過程的各項指標進行全面動態(tài)監(jiān)測，較準確地反應血小板功能，結(jié)果穩(wěn)定，重復性佳。

阿司匹林是目前治療動脈血栓疾病的基石，AR導致冠心病患者后期心血管事件風險增高。Krasopoulos等[9]發(fā)現(xiàn)實驗室檢查確診AR的患者其心血管事件風險明顯高于非AR患者，提示實驗室阿司匹林抵抗與臨床阿司匹林抵抗具有一致性。

目前推測AR的機制主要包括：藥代動力學效應、血小板反應性增加、COX-1活性升高、基因多態(tài)性、藥物相互作用、合并臨床危險因素、機體病理狀態(tài)等，任何一個因素都有可能導致AR發(fā)生[10]。本研究納入人群均為高齡患者，阿司匹林的生物利用度低[4]，合并高血壓、糖尿病等心血管危險因素比例高，同時可能需聯(lián)合服用他汀、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑及降糖藥等，而上述藥物均有可能降低阿司匹林的抗血小板作用。上述因素導致本研究TEG檢測的AR發(fā)生率高達38.50%，高于多數(shù)國內(nèi)外報道的5.5%～33.0%。有研究發(fā)現(xiàn)女性AR發(fā)生率高于男性，吸煙、肥胖也是引起AR的重要原因之一，本研究未發(fā)現(xiàn)AR組及AS組在性別、吸煙比例及體重指數(shù)上存在差異。

糖尿病是冠心病的等危癥，2006年“中國心臟調(diào)查”顯示，冠心病患者糖尿病發(fā)病率高達52.9%，糖耐量異常發(fā)生率24.0%。有研究顯示糖尿病患者AR發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者[11]。本研究中老年穩(wěn)定性冠心病患者糖尿病發(fā)病率40.59%，AR組空腹血糖、糖化血紅蛋白水平均高于AS組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；Logistic回歸分析顯示糖化血紅蛋白是AR的獨立危險因素，提示高血糖在患者AR的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。其機制可能是高血糖會增加血小板糖基化復合物水平，抑制了阿司匹林與COX-1的乙?；⑺酒チ肿饔孟陆礫12]；同時高血糖可以阻斷NO/cGMP/cGMP蛋白激酶通路的激活，血小板聚集率升高，導致AR發(fā)生。因此，高齡冠心病合并糖尿病患者，積極控制血糖水平有助于改善阿司匹林抵抗，提高抗血小板療效。

Blann等[13]研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全患者AR發(fā)生率是腎功能正?；颊叩?倍，而終末期腎衰患者是腎功能不全早期患者的2倍。其機制可能是腎功能不全時，體內(nèi)微炎癥及氧化應激水平升高，導致血小板其他活化途徑增加，而阿司匹林僅能阻斷COX-1活化途徑，最終AR發(fā)生。本研究中，AR組肌酐及胱抑素C水平均高于AS組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；Logistic回歸分析提示胱抑素C是AR發(fā)生的獨立危險因素。胱抑素C是反映腎小球濾過功能的敏感指標，其穩(wěn)定性優(yōu)于血清肌酐。應用胱抑素C可以準確識別合并腎功能下降的人群，通過積極改善腎功能治療，也是降低高齡冠心病患者AR發(fā)生率的有效手段之一。

綜上所述，阿司匹林抵抗是多機制參與的，其預防也受許多因素影響。實驗室阿司匹林抵抗并不完全等同于臨床阿司匹林抵抗，但兩者之間有較強相關(guān)性。應用TEG篩查出AR人群，通過控制各種危險因素，必要時改用或聯(lián)用其他抗血小板藥物，實施個體化治療，可以有效降低心血管事件發(fā)生率，改善臨床預后及生活質(zhì)量。endprint

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（收稿日期：2017-08-25）endprint