卜海偉 孫王樂賢

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科 承德市心血管病研究所，河北 承德 067000)

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)仍然是導(dǎo)致世界人口致死和致殘的首位原因〔1〕，預(yù)計(jì)至2030年將有2 300萬人死于CHD〔2〕。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和心臟病學(xué)會(huì)已制定并多次更新CHD的臨床診治指南，從而使以美國(guó)為代表的西方發(fā)達(dá)國(guó)家20年來CHD患病率和病死率呈下降趨勢(shì)，但中國(guó)CHD患病率和病死率仍逐年攀升，預(yù)測(cè)我國(guó)CHD病死率由1990年12%升至2020年的37%〔3〕，將超過西方發(fā)達(dá)國(guó)家。因此，我國(guó)CHD二級(jí)預(yù)防的形勢(shì)非常嚴(yán)峻。在CHD流行病學(xué)特征、診斷、治療及預(yù)后等方面，女性與男性患者存在一定差異，性別常常導(dǎo)致CHD診斷和治療決策的偏倚，影響預(yù)后，新近成為心血管病學(xué)界研究的熱點(diǎn)。近年，女性CHD患者死亡率逐年增加〔4〕。本文對(duì)女性CHD患者的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床特征、診斷、治療及預(yù)后6個(gè)方面做一綜述，為臨床診治女性CHD患者和做好二級(jí)預(yù)防提供理論依據(jù)，從而改善女性CHD患者預(yù)后。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1女性CHD發(fā)病與冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn) 據(jù)流行病學(xué)研究顯示女性CHD發(fā)病年齡較男性晚10年。臨床上很多女性CHD患者臨床表現(xiàn)有胸悶、胸痛等心肌缺血癥狀，但冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果卻為正常，與男性CHD患者相比，女性CHD患者動(dòng)脈血管完全性閉塞少見，多表現(xiàn)為血栓形成、斑塊不穩(wěn)定及破裂，約有1/3的女性患者急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的發(fā)生是由于斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致〔5〕。與相應(yīng)的體表面積相比，女性患者的冠狀動(dòng)脈血管較細(xì)小，冠脈循環(huán)血管系統(tǒng)管腔小且硬〔6～8〕，這都影響經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)的效果，進(jìn)而影響女性CHD患者的預(yù)后。

1.2內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞功能損害及炎癥作用 Coutinho等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，女性CHD患者內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞功能障礙多于男性患者，而內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞在血管損傷后修復(fù)的過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。此外，近年來炎癥反應(yīng)在CHD發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到關(guān)注，炎癥反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成的慢性過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，研究表明CHD病人的病變血管處的炎癥反應(yīng)激活，引起冠狀動(dòng)脈血管的不穩(wěn)定，具有高敏感性的C反應(yīng)蛋白水平是最早受到重視的炎性因子，一些重要的炎癥因子具有活化血小板功能的作用，如白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化因子-1等，這些炎癥因子激活T細(xì)胞，激活的T細(xì)胞通過分泌干擾素-γ，促使平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維的水平降低，同時(shí)激活的T細(xì)胞在血管內(nèi)膜通過表達(dá)CD40配體，激活巨噬細(xì)胞過表達(dá)間質(zhì)膠原酶，從而激活膠原基質(zhì)降解的第一步，增加了膠原纖維的降解，這種炎癥過程通過降低膠原纖維的產(chǎn)生及增加膠原纖維的降解過程，導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊的破裂及血栓形成，促進(jìn)了急性冠脈綜合征的發(fā)生及發(fā)展。此外，個(gè)體所處的環(huán)境、身體及精神方面的壓力等因素綜合作用可致交感神經(jīng)激活及促進(jìn)兒茶酚胺的釋放，導(dǎo)致患者心率加快、血壓增高及有斑塊的血管收縮，這都將會(huì)導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性，甚至導(dǎo)致急性心肌梗死的發(fā)生〔9,10〕。

1.3雌激素作用特點(diǎn) 女性患者絕經(jīng)期前CHD發(fā)生率及死亡率均低，而絕經(jīng)期后的發(fā)生率及死亡率和男性患者相同甚至超過男性患者〔11〕,Mendelsohn等〔12〕闡述了雌激素具有降低血脂蛋白水平、抗凝、抗氧化及抗炎癥作用,從而防止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，對(duì)絕經(jīng)期前女性有保護(hù)作用。推測(cè)女性絕經(jīng)期后CHD發(fā)病率增加可能與失去雌激素保護(hù)作用相關(guān)。

2 危險(xiǎn)因素

2.1傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素 CHD傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓、血脂紊亂、2型糖尿病、吸煙、肥胖、性別、CHD家族史、既往介入治療史、生活方式及環(huán)境等，這些因素綜合作用致內(nèi)皮功能紊亂及炎癥反應(yīng)，促使了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致CHD發(fā)生和發(fā)展〔13～17〕。

2.2新的危險(xiǎn)因素 Ogita等〔18〕通過對(duì)1 682例應(yīng)用降脂藥并行PCI的病人隨訪13年發(fā)現(xiàn)，高敏C反應(yīng)蛋白的升高合并高密度脂蛋白水平降低是影響PCI遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立不良危險(xiǎn)因素；Tabakci等〔19〕發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原升高與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈明顯相關(guān)性，經(jīng)過多元回歸分析顯示纖維蛋白原水平升高仍是冠狀動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)血纖維蛋白原水平超過411 mg/dl對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度有診斷價(jià)值；高同型半胱氨酸血癥是中國(guó)超高齡急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者臨床遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔20〕；妊娠相關(guān)蛋白(PAPP)是引起穩(wěn)定心絞痛患者斑塊不穩(wěn)定的新的標(biāo)志物，血清PAPP水平超過4 mIU/L為升高，血清PAPP水平升高與穩(wěn)定心絞痛患者斑塊不穩(wěn)定獨(dú)立相關(guān)。Iversen等〔21〕通過隨訪4 243例行冠狀動(dòng)脈造影后的穩(wěn)定心絞痛患者2.8年后發(fā)現(xiàn)，妊娠相關(guān)蛋白升高組急性心肌梗死發(fā)病率及死亡率高，預(yù)后較差，因此，降低這些危險(xiǎn)因素水平可以有效降低CHD發(fā)生率及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)一項(xiàng)多中心的研究，納入了13 686例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)分為0,1～2，3～4共3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心血管危險(xiǎn)因子數(shù)目和院內(nèi)死亡率相關(guān)〔13〕，基于這些臨床研究結(jié)果，需要臨床醫(yī)生高度關(guān)注CHD患者的危險(xiǎn)因素水平及聚集情況，及時(shí)制定合理的治療策略，推進(jìn)各項(xiàng)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)，從而改善CHD患者的預(yù)后。

3 臨床特點(diǎn)

3.1女性和男性CHD患者臨床表現(xiàn)有顯著差異 與男性患者相比，女性CHD患者年齡明顯偏高，研究發(fā)現(xiàn)女性急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者發(fā)病平均年齡為65～73歲，而男性患者發(fā)病平均年齡為57～69歲〔22〕，女性CHD患者臨床上以不穩(wěn)定型心絞痛或非STEMI(UA/NSTEMI)更為常見，且典型的心絞痛少見，多表現(xiàn)為不典型部位疼痛，臨床表現(xiàn)的不典型導(dǎo)致女性患者診斷困難，Diercks等〔23〕收集125 161例NSTEMI患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，從患者開始出現(xiàn)癥狀至出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)的中位時(shí)間，女性和男性患者分別為3 h和2.8 h，40～60歲女性患者出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)時(shí)間較男性患者增加3.46%，女性患者較男性患者就診時(shí)間明顯延遲。

3.2女性CHD患者并發(fā)癥多 Shehab等〔24〕發(fā)現(xiàn)女性患者多合并肥胖、高血壓、2型糖尿病、血脂異常等代謝性疾病,女性吸煙患者較男性患者少。Hess等〔25〕研究了美國(guó)210家醫(yī)院6 218例急性心肌梗死患者，研究發(fā)現(xiàn)：女性CHD患者臨床表現(xiàn)與男性患者有很大不同，其根本原因在于女性患者和男性患者的不同性染色體遺傳方式，X、Y染色體攜帶的代謝性疾病基因的差異決定了危險(xiǎn)因素和臨床特征的差異〔26〕。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)具體評(píng)估不同性別CHD患者危險(xiǎn)因素，針對(duì)不同性別CHD患者的臨床特征差異，依據(jù)指南〔27,28〕給予合理的二級(jí)預(yù)防策略。

4 診 斷

4.1典型臨床特點(diǎn)及心電圖表現(xiàn) 血清學(xué)標(biāo)志物首選肌鈣蛋白(cTn)升高超過99%上限；影像學(xué)檢查：冠狀動(dòng)脈造影檢查則為診斷CHD的金標(biāo)準(zhǔn)〔27,28〕，冠狀動(dòng)脈造影中通過對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)行全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)(GRACE)評(píng)分及冠狀動(dòng)脈狹窄定量(Gensini)評(píng)分、心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)評(píng)分等對(duì)CHD患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，指導(dǎo)患者的遠(yuǎn)期治療，隨著冠狀動(dòng)脈螺旋CT的發(fā)展，冠狀動(dòng)脈鈣化積分及心表面脂肪組織逐漸得到廣泛關(guān)注，Romijin等〔29〕納入了122例疑診冠心病患者，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分和測(cè)量心表面脂肪的體積，通過危險(xiǎn)因素調(diào)節(jié)的多元回歸顯示鈣化積分和心表面脂肪體積與CHD獨(dú)立相關(guān)。

4.2新的標(biāo)志物檢測(cè) 血清肽素水平、血清中段的腎上腺髓質(zhì)素前體(MR-proADM)和中段心鈉肽前體(MR-proANP)水平，與1年內(nèi)主要心血管不良事件及心力衰竭的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，同時(shí)聯(lián)合腦鈉肽(BNP)、cTnT、PAPP-A、血清基質(zhì)裂解素(ST)2及髓過氧化物酶(MPO)水平明顯提升了CHD診斷〔30〕。根據(jù)CHD發(fā)病機(jī)制中炎癥因子作用，血清炎癥分子水平及基因多態(tài)性分析與CHD診斷及預(yù)后影響的研究也逐年增多〔31,32〕，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該結(jié)合女性患者的臨床及冠脈特點(diǎn)，綜合考慮診斷方法，使得女性患者得到及早診斷和治療。

5 治 療

5.1藥物治療 阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI/ARB)類，β受體拮抗劑等是治療CHD的二級(jí)預(yù)防藥物，然而很多研究仍顯示女性CHD患者仍得不到規(guī)范化的藥物治療。Shehab等〔24〕通過在6個(gè)中東地區(qū)65家醫(yī)院聯(lián)合研究共納入了7 390例急性冠脈綜合征患者發(fā)現(xiàn)，女性患者出院后的規(guī)范化CHD二級(jí)預(yù)防藥物的處方率明顯低于男性患者，這也是女性CHD患者預(yù)后較差的重要原因，因此臨床醫(yī)生需強(qiáng)調(diào)CHD二級(jí)預(yù)防的重要性，改善女性CHD患者的預(yù)后。

5.2基于女性絕經(jīng)期前的雌激素保護(hù)作用機(jī)制，Dous等〔33〕對(duì)絕經(jīng)期后女性應(yīng)用雌激素制劑預(yù)防CHD的危險(xiǎn)性評(píng)估得出，50～70歲健康的絕經(jīng)期后女性應(yīng)用雌激素制劑并沒有顯現(xiàn)出保護(hù)心肌及預(yù)防CHD及心血管事件的作用，但隨訪10年后，女性的總體死亡率、急性心肌梗死發(fā)生率及腦卒中的發(fā)生率均降低。至今，尚無有效證據(jù)來闡明雌激素制劑對(duì)CHD的有效與安全性，仍需進(jìn)一步研究。

5.3新藥研究進(jìn)展 血脂代謝水平在CHD發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后方面都有重要作用，Alirocumab是一種前蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑的單克隆抗體，通過對(duì)2 341例具有高風(fēng)險(xiǎn)心血管事件、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平至少1.8 mmol/L、同時(shí)應(yīng)用他汀治療的病人，給予降低脂蛋白水平的新藥Alirocumab或者安慰劑治療，隨訪24 w后測(cè)量血清LDL-C水平與基線水平相比，Alirocumab組與安慰劑組相比，血清LDL-C水平降低62%，隨訪78 w后發(fā)現(xiàn)Alirocumab組血清LDL-C水平仍有降低〔34〕，目前對(duì)治療CHD的新藥研究逐漸進(jìn)展，但仍需大規(guī)模多中心研究驗(yàn)證其有效性及安全性。

5.4PCI PCI是治療CHD的重要方法，尤其急診PCI是使血管及時(shí)再灌注從而減少心肌壞死面積，改善患者預(yù)后的重要治療方法，然而不同性別CHD患者的PCI率及預(yù)后仍存在明顯的差異。Isorni等〔35〕通過研究了64 932例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者發(fā)現(xiàn)，女性患者PCI率明顯低于男性，且女性患者院內(nèi)死亡率較高，應(yīng)引起臨床心血管醫(yī)生的高度重視。

6 PCI對(duì)女性CHD患者的近遠(yuǎn)期預(yù)后影響

Rathore等〔36〕研究了1 932例STEMI患者的門球時(shí)間，分別為<60、60～119、120～179、180～239、240 min及以上共5個(gè)組，女性患者從發(fā)病到出現(xiàn)典型心絞痛表現(xiàn)超過6 h，女性患者的門球時(shí)間較長(zhǎng)，通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，門球時(shí)間長(zhǎng)增加院外30 d及1年的死亡率。Boer等〔37〕研究了11 931例PCI患者發(fā)現(xiàn)，女性患者年齡大，臨床表現(xiàn)不典型，合并代謝性疾病較多，冠脈血管多表現(xiàn)為單支血管病變，PCI率較男性患者低，STEMI患者PCI后的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率高，NSTEMI患者預(yù)后無顯著差異。也有研究表明女性患者PCI后死亡率及主要心血管不良事件發(fā)生率較男性患者高，但經(jīng)過多元回歸分析顯示女性不再是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔38〕，因此，關(guān)于性別對(duì)CHD PCI的預(yù)后研究仍有很大爭(zhēng)議，臨床醫(yī)生應(yīng)綜合分析患者的危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)，選擇有效的診斷和治療方法。

綜上，女性CHD患者年齡大，就診延遲較為突出，合并肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常等代謝性危險(xiǎn)因素比率高，PCI后出血等并發(fā)癥較多，病死率相對(duì)較高。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)高度關(guān)注女性CHD患者的臨床特征，依據(jù)國(guó)內(nèi)外診療指南與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等規(guī)范臨床診療行為，降低病死率與致殘率，不斷改善女性CHD患者預(yù)后。