王柏磊

[摘要] 重癥急性胰腺炎屬于臨床上常見的急腹癥，具有病情惡劣、并發(fā)癥較多以及病死率高等特點(diǎn)，已成為威脅人們身心健康的主要疾病。臨床癥狀主要表現(xiàn)為不同程度腹痛、黃疸、高熱、消化道出血、呼吸異常、昏迷甚至休克等，嚴(yán)重威脅患者生命安全。若能夠全面掌握患者的發(fā)病因素以及機(jī)制等，及時采取有效干預(yù)措施，可有效改善病情，提高患者生活質(zhì)量，為預(yù)后提供保障。因此該文對重癥急性胰腺炎進(jìn)行綜述，分析患者的病因以及發(fā)病機(jī)制。

[關(guān)鍵詞] 發(fā)病機(jī)制；重癥急性胰腺炎；研究進(jìn)展；病因

[中圖分類號] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）10（c）-0196-03

[Abstract] Severe acute pancreatitis is a common acute abdomen in clinical practice. It has the characteristics of poor condition， high complications and high mortality. It has become a major disease threatening people's physical and mental health. The clinical symptoms mainly include different degrees of abdominal pain， jaundice， high fever， gastrointestinal bleeding， respiratory abnormalities， coma and even shock， which seriously threaten the life safety of patients. If you can fully grasp the patient's morbidity factors and mechanisms， and take effective interventions in a timely manner， it can effectively improve the condition， improve the quality of life of patients， and provide a guarantee for prognosis. Therefore， this article reviews the severity of acute pancreatitis and analyzes the etiology and pathogenesis of the patients.

[Key words] Pathogenesis； Severe acute pancreatitis； Research progress； Etiology

近幾年，我國急性胰腺炎發(fā)病率日趨增長，其中重癥急性胰腺炎屬于特殊類型。由于疾病較為復(fù)雜，且病情發(fā)展較快，臨床上尚未完全掌握重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制，明顯增加治療難度[1]。既往研究中一般重點(diǎn)關(guān)注臨床評估以及治療，但近幾年對其病因以及發(fā)病機(jī)制的研究已成為研究重點(diǎn)[2]。若能夠準(zhǔn)確分析重癥急性胰腺炎的病因以及潛在發(fā)病機(jī)制，為評估疾病、尋找治療方式提供保障。因此本文進(jìn)行綜述，探討重癥急性胰腺炎的病因以及發(fā)病機(jī)制。

1 病因

1.1 膽源性

膽源性屬于重癥急性胰腺炎發(fā)生的主要因素，膽道內(nèi)微晶石是指堆積在人體膽汁中的顆粒狀固體混合物質(zhì)，主要是由膽固醇結(jié)晶、膽紅素鈣顆粒以及其他鈣鹽組成。其中常見的膽道微晶石直徑均小于3 mm。因此患者在常規(guī)檢查時可能無法被輕易發(fā)現(xiàn)，極易造成誤診漏診現(xiàn)象，耽誤最佳治療時間，延長病程，對患者傷害較大[3]。

1.2 酒精性

大部分酒精性急性胰腺炎患者均具有長期大量飲酒史，通常每日飲酒量大于100 g，且持續(xù)時間在5年以上，其中也包括一次性大量飲酒造成的酒精性胰腺炎，但此類型患者僅占8.00%左右，同時經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)基因或者環(huán)境輔助因素在酒精性胰腺炎中具有重要作用[4]。大量飲酒可能使患者血液中游離的脂肪酸增加，并在乙醛的作用下牽連胰腺腺泡細(xì)胞膜受損，同時促進(jìn)胰酶進(jìn)入胰腺間質(zhì)或者血液循環(huán)中。酒精及其代謝物可明顯降低胰腺的抵抗能力，使胰液中脂質(zhì)微粒體酶分泌，從而提高脂肪降解，刺激胰蛋白酶原，最終造成組織受損。

1.3 高三酰甘油血癥性

隨著社會經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，人們生活水平以及飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生較大變化，高脂血癥發(fā)病率日趨增長，成為重癥急性胰腺炎常見的原因之一，但并不會直接使疾病發(fā)作，因此血三酰甘油水平與急性胰腺炎病情程度無明顯相關(guān)性。胰腺炎急性期患者中有50.00%以上患者的血脂水平較正常者升高，但不會明顯大幅度增加[5]。因此臨床上應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，謹(jǐn)慎判斷，當(dāng)患者入院后及時檢測血脂水平，為其預(yù)后提供保障。

1.4 高鈣血癥

若患者機(jī)體進(jìn)行過多補(bǔ)鈣，結(jié)節(jié)病以及惡性疾病等異常情況中，可能使胰管內(nèi)堆積過多鈣，從而堵塞胰管，直接造成重癥急性胰腺炎；或者是鈣引起胰蛋白酶原活化引起。因此患者入院后應(yīng)及時采取血鈣檢測，并在康復(fù)后再次進(jìn)行血鈣復(fù)查[6-7]。

1.5 藥物性

由于藥物暴露直到重癥急性胰腺炎發(fā)病的時間、致病機(jī)制以及各種協(xié)同因素尚未明確，直接增加了藥物性重癥急性胰腺炎診斷難度，可能呈現(xiàn)劑量依賴型，又可具有超敏反應(yīng)，但大部分藥物反應(yīng)較為特殊[8]。其中磺胺、呋塞米、四環(huán)素、皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤以及奧曲肽等藥物均與急性胰腺炎具有明顯相關(guān)性。因此臨床上除了給予患者常規(guī)治療之外，同時應(yīng)立即停止使用該藥物。

1.6 手術(shù)以及創(chuàng)傷型

患者經(jīng)過內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)或者腹部手術(shù)后，胰腺實(shí)質(zhì)受到壓迫，導(dǎo)致胰管內(nèi)部壓力過高，加之手術(shù)中短暫性的低血壓以及手術(shù)操作對胰腺造成較大傷害，極易使患者產(chǎn)生重癥急性胰腺炎。其中急性胰腺炎屬于內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)的常見并發(fā)癥，術(shù)后部分患者的血淀粉酶以及脂肪酶水平可能呈現(xiàn)升高趨勢。因此將術(shù)后腹部疼痛以及血淀粉酶、脂肪酶水平升高三倍以上作為診斷依據(jù)[9-11]。

1.7 特發(fā)性

臨床上經(jīng)過多種檢查方式，均無法明確病因者稱為特發(fā)性。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[11]，重癥急性胰腺炎中特發(fā)性患者占20.00%左右，受到醫(yī)療界相關(guān)人士廣泛關(guān)注。隨著醫(yī)療事業(yè)以及超聲內(nèi)鏡技術(shù)不斷進(jìn)步，可確定胰腺分裂、小結(jié)石疾病以及括約肌功能異常等作為特發(fā)性胰腺炎的病因。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 胰酶自身消化

胰酶自身消化是指患者機(jī)體中胰酶在腺泡細(xì)胞中被激活，從而發(fā)生胰酶自身消化現(xiàn)象，同時引起重癥急性胰腺炎。由此可見急性胰腺炎屬于重癥急性胰腺炎的主要發(fā)病機(jī)制，并成為早期事件。臨床上發(fā)現(xiàn)胰腺管堵塞，或者十二指腸液以及乙醇對胰腺腺泡具有一定影響，并激活胰蛋白酶原，從而牽連其他蛋白酶被激活，直接引起胰腺自身消化癥狀，造成重癥急性胰腺炎[12-13]。

2.2 炎癥因子

重癥急性胰腺炎可能引起患者機(jī)體局部或者全身性炎癥反應(yīng)，可能與機(jī)體內(nèi)炎性因子分泌過多有關(guān)。各種炎性因子可能會產(chǎn)生瀑布樣級別聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)大面積分散，出現(xiàn)全身炎癥性反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重者甚至牽連多處臟器功能受損甚至衰竭。臨床上與重癥急性胰腺炎有關(guān)的炎癥因子較多，如白細(xì)胞介素-1屬于胰腺組織在炎癥早期出現(xiàn)的主要細(xì)胞因子，尤其是在重癥急性胰腺炎初期階段具有重要意義。而重癥急性胰腺炎患者血清中白細(xì)胞介素-6以及白細(xì)胞介素-8等促炎性因子可能同時提高，并能夠直接反映出疾病的嚴(yán)重程度。其中腫瘤壞死因子-a不僅屬于原始促炎遞質(zhì)，同時又屬于繼發(fā)性炎性因子的趨化性因子。血小板活化因子屬于類脂細(xì)胞因子，具有廣泛的生物活性能力，能夠直接反應(yīng)重癥急性胰腺炎患者的分泌以及全身炎性反應(yīng)。若能夠有效清除血小板活化因子，可直接緩解急性胰腺炎患者的微循環(huán)異常情況。

2.3 氧化應(yīng)激

當(dāng)患者出現(xiàn)重癥急性胰腺炎時，機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞可能出現(xiàn)過度激活狀態(tài)，使機(jī)體呼吸爆發(fā)，從而產(chǎn)生較多氧自由基[14]。而氧自由基與其衍生物可能對胰腺造成嚴(yán)重傷害，其中超氧化物以及過氧化氫等均在胰腺受損過程中具有重要意義，屬于細(xì)胞受損的主要因子，從而引起患者機(jī)體微血管痙攣現(xiàn)象，直接危害微血管內(nèi)皮細(xì)胞，明顯增加毛細(xì)血管通透性。臨床上經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，重癥急性胰腺炎患者在發(fā)病后24 h內(nèi)，其血漿還原型谷胱甘肽水平較正常者降低，但與輕度急性胰腺炎患者無明顯差別。但72 h后，輕度患者谷胱甘肽水平不斷升高，但重癥患者仍保持低水平。因此谷胱甘肽水平降低造成氧化應(yīng)激增強(qiáng)，可能是輕度患者發(fā)展成重癥急性胰腺炎的主要原因之一[15-16]。

2.4 腸道細(xì)菌易位

繼發(fā)于重癥急性胰腺炎的胰腺以及胰腺周邊組織感染已成為重癥患者死亡的主要因素之一，其中致病菌主要為腸道菌群。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)胰腺炎可能使患者腸道細(xì)菌移位，從而導(dǎo)致胰腺炎感染，嚴(yán)重者甚至產(chǎn)生膿毒血癥。腸道菌群受到腸道屏障的阻礙時，通常難以通過黏膜易位移動至腸外組織中[17-18]?；颊吣c道菌群以及內(nèi)毒素可以輕易通過血液循環(huán)以及淋巴系統(tǒng)進(jìn)入腹腔，或者通過胰膽管以及膽道感染等方式發(fā)生易位現(xiàn)象，進(jìn)一步刺激已經(jīng)發(fā)生活化反應(yīng)的巨噬細(xì)胞，使其分泌大量炎性因子，并對胰腺等器官造成再次攻擊，嚴(yán)重者可能牽連多處臟器衰竭，威脅患者身心健康。

2.5 胰腺腺泡內(nèi)鈣超載

重癥急性胰腺炎患者可能同時伴有血鈣水平降低現(xiàn)象，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎患者胰腺受損與Ca2+分布異常息息相關(guān)。正常生理?xiàng)l件下，患者細(xì)胞內(nèi)鈣水平較為穩(wěn)定，經(jīng)過體外實(shí)驗(yàn)證明急性胰腺炎患者細(xì)胞內(nèi)鈣存在持續(xù)上升趨勢，并與急性胰腺炎的病情嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)性。而重癥急性胰腺炎患者的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)以及能力受到損傷，直接牽連細(xì)胞外Ca2+水平在電化學(xué)梯度影響下，經(jīng)過異常打開的Ca2+通道直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+負(fù)荷升高。加之胰腺腺泡細(xì)胞中鈣鎂ATP酶的活性能力以及表達(dá)能力明顯降低，直接提高細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+水平[19-20]。

2.6 其他

①微循環(huán)障礙：急性胰腺炎患者早期通常伴有毛細(xì)血管缺血，通透性提高以及微血栓形成等微循環(huán)異?，F(xiàn)象，可能直接造成缺血缺氧情況，或者缺血性再灌注損傷等，并在重癥急性胰腺炎以及胰腺器官受損中具有重要意義。②細(xì)胞凋亡：臨床上通常認(rèn)為胰腺炎發(fā)生機(jī)制中，炎性細(xì)胞被激活以及炎性介質(zhì)作用是在腺泡細(xì)胞受損后產(chǎn)生的，與胰腺炎發(fā)病程度具有一定相關(guān)性。但近期研究中顯示，腺泡細(xì)胞對受損程度直接決定胰腺炎發(fā)病程度的因素[20-21]。臨床上經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)患者腺泡細(xì)胞對損傷的反應(yīng)在急性胰腺炎發(fā)病過程中具有重要作用。其中輕度急性胰腺炎患者伴有廣泛胰腺腺泡細(xì)胞凋亡現(xiàn)象；而重癥急性胰腺炎患者中胰腺腺泡細(xì)胞呈廣泛壞死現(xiàn)象，但極少出現(xiàn)凋亡。由此可見細(xì)胞凋亡可直接反應(yīng)出現(xiàn)急性胰腺炎胰腺腺泡的狀態(tài)，利用凋亡方式避免胰腺壞死，從而直接緩解急性胰腺炎的嚴(yán)重程度[22]。③一氧化氫：一氧化氫屬于臨床上常見的無機(jī)小分子化合物，是患者內(nèi)皮細(xì)胞繁衍的主要舒血管物質(zhì)。恰當(dāng)?shù)膬?nèi)源性一氧化氫可有效舒張血管平滑肌，提高胰血流量，明顯改善微循環(huán)狀況，在急性胰腺炎中具有保護(hù)作用。當(dāng)一氧化氫分泌過多時，可能使血管出現(xiàn)過度擴(kuò)張情況，導(dǎo)致血流瘀堵，降低組織利用氧，從而使胰腺組織受到損傷[23]。

3 小結(jié)

綜上所述，重癥急性胰腺炎病因較多且復(fù)雜，各病因之間可能存在相互獨(dú)立又相互關(guān)聯(lián)狀態(tài)，形成交叉影響，明顯增加臨床治療難度。因此若能夠?qū)χ匕Y急性胰腺炎進(jìn)行更深入的探討，全面掌握其病因以及發(fā)病機(jī)制，有效提高人們對疾病的理解，不僅提高認(rèn)知能力，同時為臨床治療提供有效依據(jù)，提高患者生活質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 寧武，強(qiáng)永乾，李鮮寧，等.急性胰腺炎治療后肝實(shí)質(zhì) CT 值的變化規(guī)律及發(fā)生機(jī)制研究[J].實(shí)用放射學(xué)雜志，2015，31（4）：596-599，629.

[2] 周瑜，王衛(wèi)星.急性胰腺炎中微循環(huán)障礙相關(guān)研究進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15（9）：1559-1562.

[3] 宋賀超，劉瑞霞，齊文杰，等.急性胰腺炎胰腺微循環(huán)障礙的發(fā)生機(jī)制及治療[J].中華胰腺病雜志，2015，15（5）：354-358.

[4] 于曉政，劉瑞霞，陰楨宏，等.細(xì)胞器損傷在急性胰腺炎腺泡細(xì)胞自噬中的研究進(jìn)展[J].中華胰腺病雜志，2017，17（1）：67-69.

[5] 賀貝貝，郭亞民.重癥急性胰腺炎腎損傷發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2016，17（4）：101-103，106.

[6] 張芬，楊柳，王浩，等.急性胰腺炎的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（15）：2983-2986，2979.

[7] 陳杏田，楊元生，陳墾，等.急性胰腺炎實(shí)驗(yàn)動物模型的研究進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15（5）：857-860.

[8] 張桐碩，張晏銘，秦華磊，等.急性胰腺炎危險因素的Logistic回歸分析及與ABO血型的相關(guān)性探討[J].中華胰腺病雜志，2016，16（2）：130-132.

[9] 曹衛(wèi)剛，李霞，曲恒怡，等.高脂血癥性急性胰腺炎10例的臨床分析[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版，2015，9（3）：416-417.

[10] 左麗婷，陳建，張海蓉，等.高脂血癥性胰腺炎的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20（9）：1141-1146.

[11] 何文華，祝蔭，朱勇，等.高甘油三酯血癥與其他病因所致急性胰腺炎的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后比較[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（32）：2569-2572.

[12] 張勇，賴聲正.大承氣湯加減高位灌腸輔助治療急性胰腺炎的臨床效果[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2017，34（10）：897-898.

[13] 劉一新，張志強(qiáng).自身免疫性胰腺炎的診斷與治療進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2015，17（12）：101-105.

[14] 邢志祥，沈世強(qiáng).重癥急性胰腺炎肝損傷的研究進(jìn)展[J].腹部外科，2016，29（6）：478-481，485.

[15] 郭爽，王洪波，王紅娟，等.輕型急性胰腺炎并急性肝損害的臨床分析[J].中國老年學(xué)雜志，2017，37（9）：2219-2221.

[16] 程吉云，黃贊松，黃培寧，等.桂西地區(qū)652例急性胰腺炎病因與預(yù)后分析[J].西南國防醫(yī)藥，2015，25（11）：1167-1170.

[17] 劉補(bǔ)報，李得溪.重癥急性胰腺炎并發(fā)胰腺腦病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2015，9（2）：304-308.

[18] 郭英杰，宋文，李曉宇，等.中國近10年復(fù)發(fā)性急性胰腺炎病因及臨床特征的Meta分析[J].中華胰腺病雜志，2017， 17（4）：231-237.

[19] 趙東耀，張連峰.自身免疫性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的最新進(jìn)展[J].中國實(shí)用醫(yī)刊，2015，42（6）：118-119.

[20] 鄒鑫森，張可祥，崔勇，等.影響胰腺炎嚴(yán)重程度的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2015，10（10）：972-975.

[21] 高若輝.自身免疫性胰腺炎診療新進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2015，18（3）：214-217，220.

[22] 劉東.高脂血癥性急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2015，31（23）：3585-3588.

[23] 趙曉陽，李仁鋒，梁志偉，等.高脂血癥性胰腺炎研究進(jìn)展[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2016，3（56）：11259-11260.

（收稿日期：2018-07-24）