郭傳超 郭盛

[摘要] 自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征1型（APS1） 包含了單基因和復(fù)雜基因病因造成的具有廣泛臨床表現(xiàn)的疾病。這些病癥的首要表現(xiàn)常見于兒童或青少年，且他們的表現(xiàn)具有異質(zhì)性。診斷出一種器官特異性自身免疫性疾病時(shí)需保持高度警惕，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)其它相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率。該文綜述了該病的診治現(xiàn)狀。

[關(guān)鍵詞] 自身免疫性多內(nèi)分泌腺體綜合征1型，異質(zhì)性，兒童，青少年，現(xiàn)狀

[中圖分類號(hào)] R736 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）10（c）-0185-05

[Abstract] Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 （APS1） contains a wide range of clinical manifestations of diseases caused by single genes and complex genes. The primary manifestations of these conditions are common in children or adolescents， and their performance is heterogeneous. It is necessary to maintain a high degree of vigilance when diagnosing an organ-specific autoimmune disease， and to detect the morbidity and mortality of other related diseases. This article reviews the current status of the diagnosis and treatment of the disease.

[Key words] Autoimmune polyendocrine gland syndrome type 1； Heterogeneity； Children； Adolescents； Status

自身免疫性多內(nèi)分泌腺體綜合征1型包含了單基因和復(fù)雜基因病因造成的具有廣泛臨床表現(xiàn)的疾病。這些病癥的首要表現(xiàn)常見于兒童或青少年，且他們的表現(xiàn)具有異質(zhì)性。多內(nèi)分泌腺綜合征1型的臨床表現(xiàn)非常多變。最初僅出現(xiàn)一種表現(xiàn)時(shí)難以做出診斷，其他表現(xiàn)通常需要數(shù)年方會(huì)出現(xiàn)。多種疾病表現(xiàn)的治療與患孤立性疾病表現(xiàn)患者的治療相同，復(fù)合用藥是規(guī)則，吸收不良會(huì)使治療復(fù)雜化。不同的內(nèi)分泌功能減退均通過(guò)傳統(tǒng)的激素替代法治療，這種治療在患者有數(shù)種內(nèi)分泌缺乏的情況下會(huì)變得復(fù)雜。免疫抑制治療合并糖皮質(zhì)激素也會(huì)使治療復(fù)雜化。許多患者需要專業(yè)的心理支持。加強(qiáng)對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)，結(jié)合特異性自身抗體的分析和 AIRE 基因突變分析，這樣有助于較早診斷該疾病，預(yù)防更嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡。

1 自身免疫性多內(nèi)分泌腺體綜合征1型

自身免疫性多內(nèi)分泌腺體綜合征 I 型 （APS1），又稱自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良，是一種常使兒童身體孱弱的罕見疾病。這是一種常染色體隱性遺傳疾病，雜合子無(wú)表現(xiàn)。女性與男性的比率接近1。出現(xiàn)以下3種主要病癥表現(xiàn)中的兩種方可做出臨床診斷：慢性粘膜皮膚念珠菌病、自身免疫性甲狀旁腺功能減退和自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。如果有一個(gè)同胞有這種綜合征，只需出現(xiàn)其中一種表現(xiàn)即可診斷。還有一系列次要病癥表現(xiàn)，其中包括內(nèi)分泌和非內(nèi)分泌系統(tǒng)的表現(xiàn)。

2 臨床特征和病程

一個(gè)表現(xiàn)為典型的粘膜皮膚念珠菌病，發(fā)病于嬰幼兒時(shí)期或兒童早期。甲狀旁腺功能減退的特點(diǎn)是7歲左右發(fā)病，并在大約13歲時(shí)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。這三大特點(diǎn)通常在前20年發(fā)生復(fù)雜演變，至少在50年內(nèi)仍有其他次要的表現(xiàn)出現(xiàn)。雖然通常在兒童時(shí)期發(fā)現(xiàn)主要表現(xiàn)出現(xiàn)的時(shí)間順序，但 APS1患者者常以其他方式出現(xiàn)，或伴一個(gè)主要表現(xiàn)和數(shù)個(gè)次要表現(xiàn)，或伴數(shù)個(gè)次要表現(xiàn)并典型外胚層營(yíng)養(yǎng)不良。早期臨床現(xiàn)象的這種特異性使診斷 APS1具有挑戰(zhàn)性。

疾病病癥表現(xiàn)的中位數(shù)為4，一些患者甚至出現(xiàn)高達(dá)10種表現(xiàn)。大約60%的患者出現(xiàn)首要特征，臨床現(xiàn)象中以較為罕見的病癥表現(xiàn)為著的情況下，早期診斷可能會(huì)延誤。相比其他患者，初始表現(xiàn)為腎上腺功能減退而非念珠菌病的患者病癥表現(xiàn)較少。表 1列出了主要的和較為常見的次要表現(xiàn)極其發(fā)生率。

3 主要表現(xiàn)

3.1 慢性粘膜皮膚念珠菌病

慢性或周期性粘膜皮膚念珠菌病是這一綜合征常見的首個(gè)表現(xiàn)，早期可出現(xiàn)在1月齡時(shí)，但通常出現(xiàn)在出生前2年，這一表現(xiàn)可提醒臨床醫(yī)生警惕 APS1 可能性，其通常為輕微或間歇性，對(duì)周期性系統(tǒng)抗念珠菌治療反應(yīng)良好。

口腔念珠菌病是最常見的表現(xiàn)，但是也還發(fā)現(xiàn)有造成胸骨下疼痛和食管炎和吞咽痛。小腸粘膜的感染引起腹部不適和腹瀉。念珠菌感染還會(huì)影響陰道粘膜、指甲和皮膚。

3.2 甲狀旁腺功能減退

這是APS1最常見的內(nèi)分泌腺病，發(fā)病高峰期從2～11 歲。75%～95% 的患者發(fā)生甲狀旁腺功能減退，但是男性的外顯率略微下降，且發(fā)病較遲。甲狀旁腺功能減退可能無(wú)癥狀，但是通常表現(xiàn)為手足搐搦和全身痙攣。一些因素會(huì)使臨床表現(xiàn)突然出現(xiàn)，例如空腹、低鈣或高磷攝入。甲狀旁腺素 （PTH） 濃度低或無(wú)法檢測(cè)且出現(xiàn)低血鈣癥，則可確定診斷。高磷血癥和低鎂血癥常見，伴低尿鈣排出量。這些患者的甲狀旁腺尸檢研究發(fā)現(xiàn)萎縮和甲狀旁腺單核細(xì)胞浸潤(rùn)。

3.3 腎上腺皮質(zhì)功能不全

自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能不全（Addison ?。┦?APS1 典型的第三大主要表現(xiàn)，發(fā)病高峰期大約在13歲。在大部分 APS1 患者群體中，與其他主要表現(xiàn)相比，其發(fā)生頻率相對(duì)較低。腎上腺皮質(zhì)破壞可逐步發(fā)展，皮質(zhì)醇和醛固醇缺乏可在間隔20年后出現(xiàn)。皮質(zhì)醇濃度正?；蜉^低伴促腎上腺皮質(zhì)激素 （ACTH） 升高且皮質(zhì)醇對(duì) ACTH 刺激反應(yīng)低于正常水平，這些可對(duì)腎上腺功能減退進(jìn)行確診。若干皮質(zhì)醇缺乏的患者可出現(xiàn)暫時(shí)性的高皮質(zhì)酮狀態(tài)，反常地引起低鉀血癥。體位性低血壓或嗜鹽應(yīng)警惕醛固酮缺乏，且可通過(guò)顯著的電解質(zhì)紊亂前的血漿腎素活性升高進(jìn)行確診。

4 次要表現(xiàn)

4.1 自身免疫性內(nèi)分泌腺病

4.1.1 原發(fā)性性腺功能減退 原發(fā)性性腺功能減退是 APS1 最常見的次要表現(xiàn)，發(fā)生于 17%～61% 的患者?？偸前殡S腎上腺皮質(zhì)功能不全。大約一半伴隨性腺功能減退的 APS1 女性患者表現(xiàn)出原發(fā)性閉經(jīng)，剩下的出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)。青春期后的男性被報(bào)告出現(xiàn)性腺功能減退。

4.1.2 1型糖尿病 與其他多內(nèi)分泌腺體綜合征相比，APS1 相對(duì)較少出現(xiàn) 1 型糖尿病。外顯率與年齡相關(guān)，且表現(xiàn)峰值出現(xiàn)在靠近中年時(shí)。

4.2 自身免疫性甲狀腺疾病

APS1 較不常見破壞性自身免疫性甲狀腺疾病（橋本甲狀腺炎或原發(fā)性萎縮性甲狀腺炎），4%～18%的病例會(huì)出現(xiàn)。橋本甲狀腺炎的表現(xiàn)年齡為10歲，原發(fā)性萎縮性甲狀腺炎的為17歲。甲狀腺功能亢進(jìn)非常罕見。

4.3 垂體缺陷

已有關(guān)于垂體缺陷，例如淋巴細(xì)胞性垂體炎或自身免疫性垂體疾?。ù蠹s 5%）的描述，這一缺陷可誘發(fā)單種或多種激素缺陷。

5 胃腸疾病表現(xiàn)

5.1 慢性萎縮性胃炎

這一表現(xiàn)影響了1/3的 APS1 患者，發(fā)病高峰期為 10～20 歲。因缺乏 B12 維生素，可引發(fā)巨幼紅細(xì)胞性貧血（惡性貧血），或因缺鐵而引發(fā)小紅細(xì)胞性低色素性貧血。

5.2 吸收不良

10%～22%病例發(fā)生，可能有各種原因，包括絨毛萎縮、胰腺外分泌功能減退、小腸感染（腸蘭伯氏鞭毛蟲或念珠菌）、膽汁酸重吸收異常和小腸淋巴管擴(kuò)張。吸收不良伴隨周期性或慢性腹瀉，通常伴脂肪瀉，但可能也會(huì)引發(fā)便秘。這是出生頭一年早期 APS1 的“非典型”表現(xiàn)的特征，是大約 10% 的患者的初始表現(xiàn)。

5.3 膽石癥

超聲檢查發(fā)現(xiàn)多達(dá) 40% 的患者出現(xiàn)，通常為無(wú)癥狀，被認(rèn)為繼發(fā)于肝腸循環(huán)中斷。

5.4 慢性活動(dòng)性肝炎

5%～30% 的病例出現(xiàn)。大部分病例的臨床病程各異，從慢性但無(wú)癥狀，到發(fā)展為肝硬化或爆發(fā)性肝功能衰竭，可能存在潛在的致命后果，可能在兒童早期出現(xiàn)，是 APS1 的首個(gè)表現(xiàn)，但是青少年后出現(xiàn)肝炎的風(fēng)險(xiǎn)降低。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)其他病因時(shí)，例如病毒性或藥物誘發(fā)肝炎，則提示肝活檢。APS1患者提示肝功能異常后早期數(shù)周內(nèi)，臨床醫(yī)生應(yīng)尤其警惕，因可能會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)性肝功能衰竭。

6 皮膚自身免疫性疾病

6.1 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)可在任何年齡段出現(xiàn)，但是最常見發(fā)病于兒童時(shí)期 ，影響了多大1/4的 APS1 患者。

6.2 脫發(fā)

脫發(fā)影響了大約1/3的患者，可從不同程度累及身體所有部位?？稍谌魏文挲g段快速進(jìn)展。

6.3 復(fù)發(fā)性蕁麻疹伴發(fā)熱

有報(bào)告稱大約 10% 的患者在兒童時(shí)期出現(xiàn)這一不尋常的表現(xiàn)?？赡艹掷m(xù)存在數(shù)年，并與葡萄膜炎有緊密關(guān)系。

7 其他表現(xiàn)

7.1 外胚層營(yíng)養(yǎng)不良

影響指甲和牙釉質(zhì)。凹點(diǎn)性指甲與念珠菌感染無(wú)關(guān)，可能是診斷 APS1 的重要線索。40%～75%的患者報(bào)告牙釉質(zhì)發(fā)育不全，但是從未影響乳牙。牙釉質(zhì)發(fā)育不全可在甲狀旁腺功能減退前出現(xiàn)，且與血鈣濃度無(wú)關(guān)。即便不存在耳部感染，1/3的患者鼓膜也存在鈣化性斑塊。

7.2 角膜結(jié)膜炎

從10%～40%。一些案例中這是 APS1 的首個(gè)表現(xiàn)。初始癥狀有強(qiáng)烈畏光、瞼痙攣和流淚；不常見的有視力永久受損，甚至失明。一些患者發(fā)病后會(huì)進(jìn)入為期大約 10 年的靜止階段。

7.3 無(wú)脾

多達(dá)15%的 APS1病例的超聲檢查已記錄或血液學(xué)指標(biāo)提示無(wú)脾或脾功能減退?？赡苁窍忍旎蚝筇斓?，繼發(fā)于進(jìn)行性自身免疫性介導(dǎo)的破壞或血管損害脾臟。典型的血涂片，包括染色質(zhì)小體和血小板增多提示可能無(wú)脾?？梢l(fā)其他的繼發(fā)性免疫缺陷，使受試者容易患肺炎球菌性敗血癥。

7.4 較為罕見的關(guān)聯(lián)

已有數(shù)個(gè)選擇性 IgA 缺陷和高丙種球蛋白血癥的案例報(bào)告。許多患者有結(jié)核菌素免疫失能，但這是否意味著對(duì)肺結(jié)核異常敏感尚不清楚。其他罕見表現(xiàn)列于表2。

7.5猝死

對(duì)于 APS1確診患者及其同胞，以及診斷未受懷疑的尸檢研究中的受試者，猝死是普遍的。據(jù)估計(jì)，這些死亡均源自未確診的腎上腺功能衰竭、爆發(fā)性敗血癥、甲狀旁腺功能減退或這些病癥的結(jié)合。

7.6 遺傳學(xué)

APS1 的缺陷基因已于1997 年得到定位和克隆，位于染色體21q22.3。其被命名為自身免疫調(diào)節(jié)因子或 AIRE 基因。AIRE 基因編碼一種推定的核蛋白，其含有數(shù)個(gè)基本轉(zhuǎn)錄因子，包括兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)。該基因在免疫系統(tǒng)各種組織內(nèi)表達(dá)，尤其是在胸腺髓質(zhì)上皮抗原呈遞細(xì)胞，在此被認(rèn)為在自身耐受的中心誘導(dǎo)方面具有重要作用。AIRE 蛋白質(zhì)誘導(dǎo)中心耐受的分子機(jī)制尚不清楚，有人認(rèn)為其涉及到通過(guò)調(diào)節(jié)胸腺抗原呈遞細(xì)胞的自身抗原表達(dá)而對(duì)潛在自身反應(yīng)胸腺細(xì)胞的負(fù)選擇。在 AIRE 突變的患者中，自身反應(yīng) T 細(xì)胞逃避至周邊，導(dǎo)致特定的器官出現(xiàn)自身免疫。還有人發(fā)現(xiàn) AIRE 在外周樹突細(xì)胞中表達(dá)，因此可能對(duì)維持外周免疫耐受有其它作用。APS1 患者外周血中發(fā)現(xiàn) CD4+和CD25+ 調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，可能是繼發(fā)于 AIRE 突變的結(jié)果?，F(xiàn)已描述了 60 種以上不同的 AIRE 基因致病突變。其中包括點(diǎn)突變、插入和缺失，并在基因的整個(gè)編碼區(qū)傳播。還有關(guān)于影響剪接位點(diǎn)的突變的報(bào)告。

7.7 自身抗體與發(fā)病機(jī)制

APS1眾多表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是內(nèi)分泌腺病涉及到自身免疫，患者有抗各種其它患病組織的抗原的循環(huán)自身抗體。一種最近確立的自身抗體指向干擾素，尤其是干擾素IFN-α和IFN-ω。這些抗IFN自身抗體在非常早的階段就已出現(xiàn)，并持久存在。21-羥化酶 （P450c21） 和膽固醇側(cè)鏈裂解酶（P450scc）是主要的腎上腺自身抗原；P450scc是APS1患者中的主要性腺自身抗原。81%的 APS1 患者和21%的無(wú)腎上腺皮質(zhì)功能不全患者中發(fā)現(xiàn) P450scc、17α-羥化酶 （P450c17） 或P450c21至少一種的抗體。這三種酶其中至少一種的抗體的存在與女性性腺衰竭顯著相關(guān)，而非男性。這可能是因?yàn)檠G屏障保護(hù)Leydig細(xì)胞免受免疫攻擊。有念珠菌病或甲狀旁腺功能減退但無(wú)腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者中常檢出腎上腺細(xì)胞自身抗體。幾乎可以確定這些患者會(huì)發(fā)展至腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。75%的糖尿病患者在發(fā)病前8年以上即發(fā)現(xiàn)谷氨酸脫羧酶65 （GAD-65） 自身抗體，但這些抗體非特異性，40%的非糖尿病APS1患者中也發(fā)現(xiàn)。與非 APS1相關(guān)的1型糖尿病相比，抗IA-2酪氨酸磷酸酶樣蛋白質(zhì)和胰島素抗體較少出現(xiàn)在這些患者中，但靈敏度更高 （96-100%） 。經(jīng)發(fā)現(xiàn)循環(huán)抗甲狀腺抗體是預(yù)測(cè)APS1甲狀腺功能減退的不良標(biāo)志物。

APS1中肝炎的主要自身抗原似是細(xì)胞色素P450 1A2 （CYP1A2）、P450 2A6 （CYP2A6） 以及芳香族 L-氨基酸脫羧酶 （AADC）。但對(duì) APS1 肝炎而言不是敏感的標(biāo)志物。

抗胃壁細(xì)胞和內(nèi)因子自身抗體先于壁細(xì)胞萎縮。絨毛萎縮與肌內(nèi)膜和/或組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶自身抗體相關(guān)。胃腸功能紊亂與色氨酸羥化酶、組氨酸脫羧酶以及 GAD-65自身抗體相關(guān)。APS1中的白癜風(fēng)與黑素細(xì)胞自身抗體相關(guān)，且與轉(zhuǎn)錄因子 SOX9、SOX10 抗體和 AADC 抗體相關(guān)。伴斑禿的 APS1 患者中發(fā)現(xiàn)酪氨酸羥化酶抗體。

8 APS1 的診斷

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)5年內(nèi)僅有22%的病例，10年有67%的病例，20年有89%的病例以及30年有93.5%的病例滿足經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)（3種主要表現(xiàn)中的兩種）。為了快速做出診斷，各種不同的疾病表現(xiàn)應(yīng)給予考慮。30歲以下的粘膜皮膚念珠菌病、甲狀旁腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能不全、外胚層營(yíng)養(yǎng)不良、角膜結(jié)膜炎、長(zhǎng)期腹瀉、白癜風(fēng)或非感染性肝炎患者應(yīng)受到高度懷疑。有非典型表現(xiàn)的患者應(yīng)考慮進(jìn)行 AIRE 突變的 DNA 篩查和自身抗體篩查。

所有APS1確診的患者以及有一種或以上次要表現(xiàn)的患者需對(duì)新病癥表現(xiàn)的發(fā)展進(jìn)行緊密隨訪，因?yàn)橐环N主要表現(xiàn)或一種明確的外胚層營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)即可診斷。多達(dá)2/3的患者直到因急性腎上腺功能不全或低血鈣危象而入院治療才得出診斷，幾乎一半的患者已經(jīng)出現(xiàn)一個(gè)主要病癥表現(xiàn)。加強(qiáng)對(duì) APS1 的認(rèn)知對(duì)預(yù)防死亡具有重要作用。

9 隨訪

該文最重要的目的就是確定新的重要疾病表現(xiàn)，因?yàn)橐恍┍憩F(xiàn)可威脅生命。這些患者應(yīng)每年就診三至四次，如有新問(wèn)題出現(xiàn)，應(yīng)即刻求診于?？漆t(yī)師。每次就診需要全面的病史和檢查，尤其是檢查皮膚、口腔粘膜念珠菌病和進(jìn)行性腎上腺功能不全的體征，例如體位性血壓改變。應(yīng)采血檢測(cè)基礎(chǔ)激素水平、血液學(xué)和生化標(biāo)志物，并不定期進(jìn)行抗體篩查。早期診斷Addison病具有非常重要的意義。有風(fēng)險(xiǎn)的患者需要每年測(cè)量一次 ACTH，直至出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。應(yīng)同時(shí)檢測(cè)血漿腎素活性。APS1 患者腎上腺功能衰竭會(huì)快速進(jìn)展，每年一次的評(píng)估可能不足以預(yù)防急性表現(xiàn)。每次門診就診時(shí)應(yīng)檢測(cè)體位性血壓和血清電解質(zhì)，并定期篩查 21-羥化酶自身抗體。

10 治療

多種疾病表現(xiàn)的治療與患孤立性疾病表現(xiàn)患者的治療相同，復(fù)合用藥是規(guī)則，吸收不良會(huì)使治療復(fù)雜化。不同的內(nèi)分泌功能減退均通過(guò)傳統(tǒng)的激素替代法治療，這種治療在患者有數(shù)種內(nèi)分泌缺乏的情況下會(huì)變得復(fù)雜。免疫抑制治療合并糖皮質(zhì)激素也會(huì)使治療復(fù)雜化。許多患者需要專業(yè)的心理支持。有報(bào)告稱抑郁、社交孤立、酗酒以及濫用藥物的發(fā)生率很高，尤其在患者到成年時(shí)。

皮膚粘膜念珠菌病采用局部和/或全身抗真菌藥物、口腔護(hù)理和口腔保健進(jìn)行治療，對(duì)于難治性病例，則需要口腔外科醫(yī)師隨訪。抑制口腔念珠菌病非常重要，因?yàn)榇嬖诳谇话┑娘L(fēng)險(xiǎn)。如果局部治療無(wú)效，則提示需要氟康唑或酮康唑治療。伊曲康唑是治療指甲念珠菌病的首選，但是需要 4～6 個(gè)月的療程。這些藥物會(huì)使肝酶短暫性升高，偶爾引起肝炎，因此需要緊密監(jiān)測(cè)。酮康唑是一種全身性P450 細(xì)胞色素抑制劑，因此可造成腎上腺功能儲(chǔ)備處于臨界值的患者失代償。

對(duì)于腎上腺功能衰竭和/或甲狀旁腺功能減退的 APS1 患者，與非APS1 甲狀旁腺功能減退相比，血鈣濃度似乎不穩(wěn)定，盡管既往長(zhǎng)期血鈣正常，但仍然可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高鈣血癥。雖然開始可使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的骨化三醇或阿法骨化醇[20～50 ng/（kg·d）]，但是 APS1 患者通常需要更高劑量的維生素D類似物以維持正常血鈣濃度。據(jù)估計(jì)，這可能是因?yàn)槲詹涣?，這種間歇特性可引發(fā)顯著的高鈣血癥，并且腎功能損傷快速發(fā)病。

每8周監(jiān)測(cè)一次血鈣和磷濃度，常規(guī)檢測(cè)尿鈣排出量。維生素D類似物的標(biāo)準(zhǔn)治療通常會(huì)引發(fā)高鈣尿，因此要保持血鈣濃度在正常范圍的下限（2.0～2.2 mmol/L 全血鈣）。增加口服藥劑量通?？纱蚱频脱}癥和吸收不良的惡性循環(huán)，但是一些嚴(yán)重情況可能需要腸外營(yíng)養(yǎng)治療。難治病例除了每日使用短效甾醇外，還可受益于每月肌注一次骨化醇，以維持基礎(chǔ)濃度。低鎂血癥可能會(huì)產(chǎn)生耐受，需要治療。鑒于可能發(fā)生腎鈣質(zhì)沉著癥，對(duì)甲狀旁腺功能減退患者定期進(jìn)行腎臟超聲檢查（大約 3～5年1次），同時(shí)定期評(píng)估膽囊和脾臟大小。對(duì)于腎上腺功能不全的患者，改變皮質(zhì)醇劑量將會(huì)改變鈣的吸收。同樣還值得注意的是，不明原因的高血鈣癥可能是發(fā)展腎上腺功能衰竭的首個(gè)征兆。

關(guān)于APS1相關(guān)肝炎的治療和結(jié)果的前瞻性數(shù)據(jù)匱乏。自身免疫性肝炎采用免疫抑制療法治療，大部分經(jīng)驗(yàn)都是使用潑尼松龍和/或硫唑嘌呤。免疫抑制治療可能會(huì)增加念珠菌相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，使患者出現(xiàn)全身念珠菌感染。嚴(yán)重小腸功能紊亂伴腹瀉的患者偶爾需要使用免疫抑制劑，可能對(duì)改善控制血鈣濃度有益。據(jù)報(bào)告，使用潑尼松龍合并硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或環(huán)孢素A對(duì)癥狀有不同益處。較為輕微的腹瀉被發(fā)現(xiàn)對(duì)減少腸道動(dòng)力的藥物有所反應(yīng)，例如洛哌丁胺。口服膽汁酸替代治療可能對(duì)膽囊收縮素缺乏造成脂肪瀉的患者的脂肪吸收不良有益。

鑒于潛在的免疫缺陷，必須避免接種活疫苗，但是因脾臟萎縮是常見的病癥表現(xiàn)，所有 APS1 患者應(yīng)接種多價(jià)肺炎球菌疫苗，并在 6～8 周后測(cè)量抗體反應(yīng)。無(wú)反應(yīng)者或者無(wú)脾患者應(yīng)每日接受預(yù)防性抗生素。

11 預(yù)后

許多患者感覺長(zhǎng)期不適，不可低估身體和心理的多方面問(wèn)題。盡管存活率有所改善，死亡率仍然有 10%～20%之高，死亡的平均年齡為34歲（范圍6.8～63 歲）。死亡原因包括腎上腺危象、糖尿病酮癥酸中毒、爆發(fā)性肝功能衰竭、口腔癌、敗血癥、低血鈣癥、免疫抑制治療期間出現(xiàn)全身念珠菌感染，腎功能衰竭的并發(fā)癥以及酗酒。大約有 3% 的患者在做出 APS1 診斷前即死亡，腎上腺功能衰竭可能是死因。這一患者群組中抑郁和自殺率很高，因?yàn)榧膊?huì)造成沉重的心理負(fù)擔(dān)。

12 總結(jié)

APS1 的臨床表現(xiàn)非常多變。最初僅出現(xiàn)一種表現(xiàn)時(shí)難以做出診斷，其他表現(xiàn)通常需要數(shù)年方會(huì)出現(xiàn)。加強(qiáng)對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)，結(jié)合特異性自身抗體的分析和 AIRE 基因突變分析，這樣有助于較早診斷該疾病，預(yù)防更嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡。

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（收稿日期：2018-07-30）