趙凌杰 張蓓蓓

(南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，南京 210002)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫介導(dǎo)的全身性炎癥性關(guān)節(jié)病，晚期患者因活動受限生活質(zhì)量明顯下降。盡管RA主要累及滑膜，但有證據(jù)表明RA患者與一般人群比較有更高的死亡率，主要歸因于心血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)，尤其是冠狀動脈疾病(Coronary artrery disease，CAD)[1]。多項研究發(fā)現(xiàn)血脂代謝異常與RA合并CVD密切相關(guān)，且疾病活動度越高的患者血脂譜改變越為典型[2]。與正常人群比較，RA患者血脂譜表現(xiàn)為更低水平的總膽固醇(Total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。這種低血脂水平對應(yīng)高心血管風(fēng)險的現(xiàn)象引起了風(fēng)濕病和心血管專家的廣泛關(guān)注。

目前臨床廣泛應(yīng)用血清TC、LDL-C、HDL-C、甘油三酯(Triglyceride，TG)、脂蛋白a[Lipoprotein(a)，LP(a)]、載脂蛋白A1(Apolipoprotein A-1，Apo A-1)和載脂蛋白B(Apolipoprotein，Apo B)濃度等血脂指標(biāo)預(yù)測CVD的發(fā)病風(fēng)險。LDL-C的水平和總心血管風(fēng)險還是決定患者是否需要接受降脂治療的重要依據(jù)，但結(jié)果似乎并不理想。在炎癥條件下，脂質(zhì)濃度的預(yù)測能力與血脂顆粒大小和組分密切相關(guān)[3]。小顆粒LDL-C，如小而密LDL-C(small dense LDL-C，sdLDL-C)有更強的促動脈粥樣硬化作用[4]。傳統(tǒng)認(rèn)為具有心臟保護作用的HDL亞類中，顆粒較小的HDL3-C與較大的HDL2-C相比能更好地反映膽固醇流出(外周組織中膽固醇向HDL轉(zhuǎn)移)能力，具有更強的抗氧化、抗炎、抗血栓形成及抗凋亡等作用[5]。當(dāng)HDL-C含量過高或顆粒過大或經(jīng)過氧化修飾后均可能轉(zhuǎn)變?yōu)檎T發(fā)心血管事件的危險因素。HDL相關(guān)血清淀粉樣蛋白A也是一種潛在性促動脈粥樣硬化表型。與單項血脂比較，血脂比值預(yù)測CVD的可靠性得到進一步提高[6]。TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C升高及Apo B/Apo A-1降低的患者需要更為積極的降脂治療。

包括血脂異常、高血壓、吸煙和2型糖尿病等在內(nèi)的傳統(tǒng)心血管危險因素并不能完全解釋RA患者CVD風(fēng)險高于正常人群的原因，炎癥活動、疾病導(dǎo)致的系統(tǒng)損害及關(guān)節(jié)破壞致身體活動減少等新危險因素也是CVD高發(fā)的重要基礎(chǔ)[7]，這對RA早期積極治療提出了更高要求。改善病情抗風(fēng)濕藥(Disease modifying antirheumatic drug，DMARDs)是RA治療的基石，包括傳統(tǒng)合成DMARDs(conventional synthetic DMARDs，csDMARDs)、靶向合成DMARDs(targeted synthetic DMARDs，tsDMARDs)和生物DMARDs(biological DMARDs，bDMARDs)。這些藥在控制關(guān)節(jié)炎癥、延緩影像學(xué)進展和改善身體功能方面取得了良好療效，但對血脂水平及CVD風(fēng)險的影響仍存很大在爭議，正是本文總結(jié)分析DMARDs對RA患者血脂譜影響的意義所在。

1 csDMARDs對RA患者血脂譜的影響

csDMARDs仍然是RA治療的主流，代表藥物包括甲蝶呤(Methotrexate，MTX)、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine，SSZ)、羥氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)及來氟米特。MTX療效高、起效快、耐受性好的特點使其成為治療RA的錨定藥。雖然MTX單藥及聯(lián)合治療應(yīng)用廣泛，但有關(guān)MTX對血脂和脂蛋白作用的數(shù)據(jù)非常有限。

在早期進展性RA治療(TEAR)試驗的子課題(n=495)中，MTX單藥、MTX+依那西普或MTX+SSZ+HCQ治療24周后，所有患者血清TC、LDL-C和HDL-C水平相對基線均明顯升高，而TC/HDL-C比值明顯下降[8]。隨后患者(n=416)的血脂水平開始下降。至102周試驗終止時，除MTX單藥治療外，聯(lián)合治療組患者的TC、LDL-C和HDL-C與24周時比較均顯著降低，且三聯(lián)治療組患者較其他患者的HDL-C和TC/HDL-C比值明顯升高，而LDL-C下降。在2年的隨訪過程中患者DAS28評分、血沉、C-反應(yīng)蛋白的降低始終與血脂水平升高密切相關(guān)[9]。

Filippatos等[10]開展的一項試驗性研究(n=30)發(fā)現(xiàn)，入組的早期RA患者在接受MTX和潑尼松治療1年后TC、LDL-C和甘油三酯(TG)水平并無顯著變化，但對MTX反應(yīng)良好的患者HDL-C明顯增加，尤其是顆粒較大的HDL2-C亞類的升高?；€資料顯示這些早期RA患者與健康對照組比較血清sdLDL-C升高，而HDL-C降低，尤其是HDL3-C亞類降低。

另一項臨床試驗顯示了MTX治療6周或6個月可降低34位RA患者血清脂蛋白a[Lipoprotein(a)，LP(a)][11]。MTX治療過程中，血清LDL-C和ApoA-1水平無明顯改變，而HDL-C顯著升高。6個月后TG無明顯升高，TC顯著升高。研究者還發(fā)現(xiàn)，患者治療后血清LP(a)與黏附分子E-選擇素呈負(fù)相關(guān)，但LP(a)與細(xì)胞間黏附分子-1、血管內(nèi)皮黏附分子-1或反應(yīng)性充血指數(shù)不具有相關(guān)性。

綜合這些研究來看，MTX升高HDL-C水平是其降低血管栓塞事件的重要因素。一項主要納入RA患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)MTX致使炎癥性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生CVD的風(fēng)險下降了21%，特別是心肌梗死下降了18%[12]。MTX抗動脈粥樣硬化的作用機制尚不完全清楚，但絕不能僅歸因于改變血脂水平。MTX通過活化腺苷A2A受體，刺激人外周血單核細(xì)胞系THP-1細(xì)胞表達(dá)促膽固醇流出蛋白27-羥化酶和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1，阻礙巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變。HCQ抗炎的作用比較緩和，雖然未被2013年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦，但也有報道能降低RA患者LDL、TC和TG，降低CVD風(fēng)險[13]。

2 tsDMARDs對RA患者血脂譜的影響

tsDMARDs是針對特定的功能基團干擾細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的化學(xué)合成藥，代表藥物包括托法替尼(Tofacitinib，TOFA)、脾酪氨酸激酶抑制劑和絲裂原活化蛋白激酶抑制劑等[14]。作為一種口服Janus激酶(Janus kinase，JAK)抑制劑，TOFA能特異性拮抗細(xì)胞內(nèi)JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(Tyrosine kinase 2，Tyk2)，對JAK1和JAK3的抑制較強，對JAK2 和Tyk2的作用較弱。TOFA能抑制JAK/STAT依賴的一系列促炎細(xì)胞因子在細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)，這與單因子靶向藥(如生物制劑)有很大的不同。TOFA為那些難以耐受或?qū)DMARDs應(yīng)答不充分的RA患者提供了新的治療選擇，已被列入歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟 RA治療指南[15]。

TOFA是目前唯一被美國食品藥品管理局和瑞士藥檢局批準(zhǔn)的JAK抑制劑。在一項隨機對照臨床研究中[16]，RA患者(n=438)在接受MTX治療的基礎(chǔ)上分別聯(lián)合五種不同劑量的TOFA(1、3、5、10、20 mg，Bid)，平均2周后即出現(xiàn)HDL、LDL、Apo A-1和Apo B的升高，6～8周后達(dá)到最高峰，且血脂譜的升高與TOFA呈劑量依賴性。由于疊加使用MTX，該試驗結(jié)果或許有一定局限性。而此前另一項TOFA單藥研究(n=264)或許更有說服力，TOFA(5、15、30 mg，Bid)維持治療6周能劑量依賴性地升高TC、LDL和HDL水平，但不改變TC/HDL比值。

還有一項隨機對照研究觀察了TOFA聯(lián)合HMG-CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀對RA患者血脂的影響[17]。111例確診RA的患者接受標(biāo)簽開放性TOFA(10 mg，Bid)治療共計12周，第6周時所有患者被隨機分成兩組，分別加用阿托伐他汀(10 mg，Qd)或安慰劑治療6周，后期按照盲法給藥。TOFA導(dǎo)致的TC、LDL-C、HDL-C、TG和Apo A-1濃度升高能被阿托伐他汀所抑制。

TOFA升高血脂的機制目前還不是很清楚。Souto等[18]通過Meta分析表明，IL-6拮抗劑托珠單抗(Tocilizumab，TCZ)和TOFA能升高RA患者HDL-C、LDL-C和TC水平，而TNF-α拮抗劑對血脂譜無影響，提示TOFA可能具有與TCZ類似的下調(diào)IL-6水平的作用。另有研究者基于RA患者治療前后的膽固醇酯代謝速率進行探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RA患者基礎(chǔ)狀態(tài)下的膽固醇酯分解速率較一般人群明顯升高，而膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白和膽固醇酯合成速率沒有明顯差別，TOFA治療后RA患者的膽固醇酯分解速率明顯降低，這可能是TOFA致膽固醇水平升高的重要機制之一[19]。TOFA還被證明能通過抑制干擾素合成促使白色脂肪細(xì)胞棕色化，促進體內(nèi)TC清除，減輕體脂含量[20]。

3 bDMARDs對RA患者血脂譜的影響

3.1TNF-α拮抗劑 戈利木單抗(Golimumab，GOL)作為美國食品藥品管理局和瑞士藥檢局推薦治療RA的5種TNF-α抑制劑之一，結(jié)構(gòu)上是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，能通過特異性結(jié)合可溶性或跨膜活性TNF-α發(fā)揮作用。綜合目前文獻(xiàn)來看，僅有Kirkham等[21]在GO-FORWARD和BEFORE試驗中觀察了GOL和MTX對RA患者血脂譜的影響。雖然試驗中也觀察了GOL單藥的作用，但由于GOL單藥治療不被指南所推薦，故并非本文關(guān)注的重點。

GO-FORWARD納入了444位對MTX應(yīng)答不充分的活動性RA患者。14周的化驗結(jié)果顯示，每4周皮下注射GOL(50 mg或100 mg)聯(lián)合口服MTX治療使患者TC、TG、HDL-C、LDL-C、Apo A-1和Apo B水平顯著升高，TC/HDL、LDL/HDL和Apo B/Apo A-1等血脂比值總體持平。在LDL-C亞類中，直徑較小的顆粒顯著降低，這與血清淀粉樣蛋白A[22]、超敏C-反應(yīng)蛋白等炎癥標(biāo)記物降低一致。52周的結(jié)果確認(rèn)了TC、TG、LDL-C、Apo A-1和Apo B水平的升高，HDL-C較治療前無明顯改變，TC/HDL和LDL-C/HDL-C比值僅輕微升高，Apo B/Apo A-1比值則明顯下降。

與GO-FORWARD不同的是GO-BEFORE納入637早期初治的RA患者。24周檢驗結(jié)果與基線期比較，接受GOL+MTX治療的患者TC、TG、LDL-C、HDL-C和Apo A-1升高，Apo B/Apo A-1比值降低；與MTX單藥比較，聯(lián)用GOL對血脂無明顯改變。至52周時患者TC、TG、LDL-C、Apo A-1、Apo B水平和TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C比值均升高，但Apo B/Apo A-1比值下降。LDL-C亞類和急性炎癥標(biāo)記物的變化趨勢與GO-FORWARD試驗相似。

GOL對RA血脂譜的影響與其他類型的TNF-α拮抗劑存在很多相似之處。有研究報道依那西普治療24周明顯升高TC、LDL-C和HDL-C，但LDL-C/HDL-C 比值降低，后者不同于GOL。也有研究發(fā)現(xiàn)LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C及動脈粥樣硬化指數(shù)(Atherogenic index)在TNF-α拮抗劑(包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、GOL、依那西普和培化舍珠單抗)治療后無明顯改變，而HDL-C明顯升高[23]。盡管Souto等[18]的研究結(jié)果不支持TNF-α拮抗劑改變RA血脂的作用，但其對心血管事件的防護作用是得到大部分學(xué)者認(rèn)可的。在一項來自Bili和同事們開展的回顧性隊列研究中，2 101例確診RA的患者分別接受TNF-α拮抗劑、MTX或除MTX外的csDMARDs治療，10年間總計觀察到46例患者發(fā)生CAD，82例患者發(fā)生CVD。TNF-α拮抗劑與csDMARDs比較使CAD事件減少了55%，且類風(fēng)濕因子陽性和沒有糖尿病的RA患者CVD風(fēng)險降得更低。使用TNF-α拮抗劑時間超過16.1個月的RA患者發(fā)生CAD和CVD的風(fēng)險分別降低了82%和69%。由此認(rèn)為TNF-α拮抗劑的長期治療更有益于保護心血管[24]。

3.2IL-6拮抗劑 TCZ是一種重組人來源抗白介素-6受體(IL-6R)IgG1抗體，靶向作用于可溶性IL-6R和膜結(jié)合型IL-6R形成IL-6/IL-6R復(fù)合體，從而阻斷IL-6介導(dǎo)的炎癥過程[25]。在評估TCZ有效性和安全性的臨床試驗中已有不少其升高血脂和脂蛋白的報道。

McInnes等[26]設(shè)計開展了一項多中心、二階段(24周雙盲試驗+80周標(biāo)簽開放性試驗)的Ⅲ期臨床試驗(MEASUR研究)，132位RA患者在口服MTX治療的基礎(chǔ)上被隨機分為TCZ組和安慰劑組，觀察指標(biāo)包括血脂、脂蛋白、HDL顆粒成分及凝血、血栓標(biāo)記物等。與安慰劑組比較，TCZ組治療12周后患者TC、TG和LDL-C均明顯升高，而HDL相關(guān)血清淀粉樣蛋白A濃度、分泌型磷脂酶A2-ⅡA、LP(a)及D二聚體、纖維蛋白原降低。與基線比較，安慰劑組脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity，PWV)的下降較TCZ組更大，兩組患者小顆粒LDL、氧化型LDL、HDL-C濃度及Apo B/Apo A-1比值均無明顯變化。這些試驗數(shù)據(jù)為IL-6R拮抗劑調(diào)節(jié)RA患者脂代謝及降低心血管風(fēng)險提供了依據(jù)，但TCZ的長期效應(yīng)仍有待觀察。

Strang等[27]研究了TCZ部分聯(lián)合csDMARDs(17例患者接受MTX，1例患者接受HCQ)6周沖擊療法對20例RA患者血脂和脂蛋白的影響。短程TCZ治療致使TC和LDL-C較基線水平升高22%，TG升高48%，HDL-C升高17%，Apo B升高13%，Apo A-1升高10%，TC/HDL-C比值升高了17%，而Apo B/Apo A-1比值沒有明顯變化。研究者還觀察到TCZ能抑制體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞LDL受體的表達(dá)，認(rèn)為TCZ升高LDL-C的作用與直接抑制LDL受體有關(guān)。

另一項小樣本的病例對照研究(n=19)利用從大規(guī)模的隨機對照研究中獲得的數(shù)據(jù)對比了TCZ單藥和csDMARDs對RA患者血脂的影響[28]。隨訪3個月的結(jié)果顯示，接受TCZ單藥治療的患者血清TC、LDL-C、HDL-C、Apo A-1和Apo A-2較對照組明顯升高，TG和Apo B雖然也呈升高趨勢但不具備統(tǒng)計學(xué)意義，TC/HDL-C和Apo B/Apo A-1比值無明顯差異。有趣的是，IL-6水平與LDL-C、Apo A-1、Apo A-2和Apo B呈負(fù)相關(guān)，DAS-28、ESR與TC也呈負(fù)相關(guān)。

TCZ對血脂修飾作用的機制目前仍處在研究中。肝細(xì)胞LDL-C受體水平降低致促粥樣硬化脂質(zhì)的清除受阻是重要原因之一[27]。需要指出的是，TCZ和他汀類藥物一樣通過細(xì)胞色素P450 3A4代謝，二者聯(lián)用時需要注意調(diào)整劑量。根據(jù)藥品說明書，RA患者接受單次TCZ(10 mg/kg)后1周，辛伐他汀的血藥濃度降低了57%。

3.3抗CD20單抗 利妥昔單抗(Rituximab，RTX)是一種鼠/人嵌合型IgG1單克隆抗體，通過特異性結(jié)合B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原溶解外周血B淋巴細(xì)胞減少自身抗體生成。有不少文獻(xiàn)報道了RTX對血脂和脂蛋白的影響。

最近，Novikova等[29]對55例無明顯CVD的RA女性患者接受RTX治療前后的血脂、動脈硬化參數(shù)和頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)進行評估后發(fā)現(xiàn)，對RTX反應(yīng)良好的41例患者治療24周后TC升高9%，HDL-C升高14%，動脈粥樣硬化指數(shù)[Atherogenic index，AI=(TC-HDL-C)/HDL-C]下降14%，動脈硬度系數(shù)下降57%，脈搏波反射系數(shù)下降24%，cIMT下降9%，LDL-C和TG無明顯變化。心血管參數(shù)的改變與CRP、血沉、類風(fēng)濕因子和疾病活動度評分降低是一致的。而對RTX無應(yīng)答的其他14例患者血脂、動脈硬化參數(shù)及cIMT在治療前后無明顯變化。

Raterman等[30]的研究同樣發(fā)現(xiàn)對RTX有應(yīng)答和無應(yīng)答的RA患者存在明顯差異的血脂譜改變。49例RA患者接受RTX治療6個月后總AI從4.3降至3.9，其中有應(yīng)答的32例患者Apo B/Apo A-1比值較基線水平降低了9%，無應(yīng)答的患者則沒有這些變化。另外，研究者還通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)HDL-C顆粒中的致動脈粥樣硬化組分在RTX治療6個月后明顯減少，但并未對心血管事件的影響進行觀察和分析。

Hsue等[31]報道，20例RA患者接受RTX治療24周后TC和TG輕度升高，但全身炎癥和血管內(nèi)皮功能獲得了明顯改善，為RTX降低CVD風(fēng)險的作用提供了新的證據(jù)。而Mathieu等[32]觀察RTX對33例長病程RA患者血脂影響時發(fā)現(xiàn)，6個月和12個月的RTX治療在改善患者炎癥指標(biāo)的同時導(dǎo)致了TC、LDL-C等促粥樣硬化脂質(zhì)水平的升高，而TG、HDL-C及TC/HDL-C比值在治療前后無明顯變化，動脈硬化指標(biāo)PWV和增強指數(shù)也無明顯改善。研究者并未仔細(xì)識別患者對RTX治療應(yīng)答不充分的情況。

雖然目前有一項研究發(fā)現(xiàn)RTX升高促動脈粥樣硬化脂質(zhì)，但支持其抗動脈粥樣硬化作用的研究占多數(shù)。這種心血管保護作用似乎與炎癥反應(yīng)的改善密切相關(guān)，尤其是對RTX應(yīng)答良好的患者血脂譜改變明顯。Raterman等[30]還有一個重要發(fā)現(xiàn)，在RTX治療前給予甲潑尼龍預(yù)處理并不會干擾血脂水平。對于RTX治療是否需要聯(lián)用降脂藥的問題據(jù)文獻(xiàn)報道也存在爭議。一項小規(guī)模前瞻性隊列研究最終并未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物會影響RTX的療效和降低CVD風(fēng)險[33]，但研究者認(rèn)為該結(jié)果與樣本量過小導(dǎo)致的偏倚有關(guān)。

3.4T細(xì)胞共刺激信號抑制劑 目前有關(guān)選擇性調(diào)節(jié)CD80/86-CD28共刺激信號的全人融合蛋白阿巴西普[34](Abatacept，ABA)對血脂影響的數(shù)據(jù)非常少。Mathieu等[35]開展的一項小規(guī)模前瞻性非對照研究(n=21)發(fā)現(xiàn)，長病程RA患者接受ABA治療6個月后HDL-C明顯升高，TC、LDL-C和AI無明顯變化。但其實該項研究的最重要目的是借助PWV評估ABA對主動脈硬化的影響。ABA治療后主動脈PWV從基線時的(8.5±3.9)m/s升至(9.8±2.9)m/s，主動脈僵硬程度加重，疾病活動度也無明顯改善。從該研究來看，ABA對RA心血管事件的防護作用并不理想，可能與系統(tǒng)性炎癥未得到有效控制有關(guān)。

另一項小規(guī)模觀察性研究則獲得了不同的結(jié)果[36]。36例RA患者由專家評估后分別接受RTX、ABA(n=5)或者TCZ(n=7)治療，在基線、3個月、6個月和12個月采集的數(shù)據(jù)顯示，TCZ治療3個月后 PWV明顯下降，RTX治療12個月后PWV也下降，而ABA治療組PWV無明顯變化，并且血脂譜和疾病活動度在治療前后也無明顯變化。因此現(xiàn)有的研究結(jié)果尚不足以得出ABA對RA血脂譜影響的結(jié)論。

4 小結(jié)與展望

血脂異常是公認(rèn)的CVD危險因素。由于RA免疫反應(yīng)尤其是炎癥過程是促動脈粥樣硬化的重要因素，緩解病情或降低疾病活動度的達(dá)標(biāo)治療也是降低患者心血管風(fēng)險的重要基礎(chǔ)，尤其是那些伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)和代謝綜合征，類風(fēng)濕因子或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性，病程超過10年的患者。根據(jù)以上文獻(xiàn)分析結(jié)果，RA具體治療藥物的選擇可能會變得非常復(fù)雜，除了考慮各種DMARDs的副反應(yīng)、患者耐受性及潛在藥物相互作用，還要考慮對患者血脂譜的影響。至少目前來看，臨床常用藥MTX和TNF-α拮抗劑具有升高抗動脈粥樣硬化脂質(zhì)水平的作用，兩者的長期聯(lián)用能持續(xù)減少患者CVD合并癥，而那些較為新型的藥物對RA血脂譜的影響可能需要借助更多研究數(shù)據(jù)。但一般來說，能切實緩解或控制患者關(guān)節(jié)炎癥的藥物對動脈硬化也有作用。重要的是，RA患者的心血管風(fēng)險評估和預(yù)防必須引起所有風(fēng)濕病醫(yī)師的關(guān)注。

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