王 英 陳松杰 徐 杰 趙 永 譚 軍

(新鄭市人民醫(yī)院，新鄭451100)

抗N-甲基-D-天門冬氨酸(anti-N-methyl-D-aspartate receptor enceph-alitis,Anti-NMDAR encep-halitis)受體腦炎是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，是由抗NMDA受體抗體介導(dǎo)，屬于邊緣葉腦炎的一種，呈急性或亞急性起病，主要累及海馬、杏仁核、島葉等邊緣結(jié)構(gòu)，臨床表現(xiàn)以精神行為異常、自主神經(jīng)功能障礙、癲癇發(fā)作為特點(diǎn)。2007年該病由Dalmau[1]首次報(bào)道，從此引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者們的廣泛關(guān)注。目前國(guó)外報(bào)道較多，但是國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道甚少，而且此病極其容易漏診和誤診，預(yù)后較差。現(xiàn)將我們收治的1例反復(fù)發(fā)作的抗NMDA 受體腦炎報(bào)告如下，從而提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 病例摘要

患者女，41歲，因“間斷發(fā)熱1月余，間斷意識(shí)障礙20余天”于2016年12月3日收住入院?；颊?月前無明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，最高達(dá)38.6℃，之后出現(xiàn)憑空聞聲及間斷胡言亂語，到省精神病醫(yī)院就診，診斷為“精神分裂癥”，給予利培酮片治療后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，治療過程中出現(xiàn)左側(cè)肢體及左側(cè)口角抽搐，給予卡馬西平片、拉莫三嗪片應(yīng)用后癥狀好轉(zhuǎn)，但患者發(fā)熱癥狀無明顯改善，按“病毒性腦炎”給藥后發(fā)熱癥狀無緩解，以夜間發(fā)熱為主。自發(fā)病以來開始間斷意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，發(fā)病時(shí)無明顯頭痛，無惡心、嘔吐，為進(jìn)一步治療，來診，以“意識(shí)障礙原因待查”收住我科。自發(fā)病以來，精神差經(jīng)審查，飲食量少、睡眠多，大小便基本正常，體重?zé)o明顯變化。既往體健，否認(rèn)家族性遺傳疾病及傳染性疾病史。入院后查體：意識(shí)模糊，推入病房，查體欠合作，余未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)專科檢查：意識(shí)模糊，言語不清晰、不流利，高級(jí)智能活動(dòng)檢查不合作。第1、7、8對(duì)顱神經(jīng)檢查欠合作，其他顱神經(jīng)檢查未見異常。四肢肌力3級(jí)，左上肢及右下肢肌張力高，指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)、快速輪替試驗(yàn)、Romberg征欠合作，嘴部不自主運(yùn)動(dòng)。感覺系統(tǒng)欠合作，左側(cè)肱二頭肌反射亢進(jìn)，右側(cè)膝反射亢進(jìn)，頸強(qiáng)，有抵抗，Brudzinski征陽性,Kernig征陽性。入院后輔助檢查：血常規(guī)：嗜酸性粒細(xì)胞 0[正常值(0.02～0.52)×109/L],嗜酸性粒細(xì)胞比率0(正常值0.4%～8.0%)，血小板383.00×109/L[正常值(125～350)×109/L]。甲狀腺功能：促甲狀腺激素5.191 μU/ml[正常值(0.3～4.5)μU/ml]。血生化未見異常。腦脊液及血液顯示：抗NMDA受體抗體陽性腦脊液常規(guī)及生化、免疫五項(xiàng)、抗核抗體譜、血細(xì)菌培養(yǎng)無異常。頭顱MRI未見異常。目前診斷：抗NMDA受體腦炎，入院給予抗病毒、抗癲癇、抗炎和激素等藥物治療，治療26 d后患者神志清、精神好，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征，復(fù)查相關(guān)異常指標(biāo)均恢復(fù)正常，囑院外繼續(xù)口服藥物治療等相關(guān)事項(xiàng)后給予辦理出院。

第二次住院：患者出院不到半年時(shí)間，于2017年3月23日以“記憶力下降、飲食差、睡眠差、精神異常10余天”為主訴入院，患者10余天前無明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，不能回憶剛發(fā)生的事情，飲食、睡眠差，伴精神異常，時(shí)而情緒低落，對(duì)周圍事物漠不關(guān)心，時(shí)而興奮，言語增多，情緒激動(dòng)，無明顯頭暈、頭痛等，在家休息后上述癥狀不緩解，遂來我科就診，神經(jīng)系統(tǒng)查體：伸舌稍偏右，右側(cè)腱反射較對(duì)側(cè)活躍，右側(cè)巴氏征可疑陽性，其他顱神經(jīng)檢查、雙側(cè)肢體肌力、肌張力檢查未見異常，左側(cè)肢體的淺反射、深反射及病理反射無異常，腦膜刺激征陰性。入院查血脂、肝腎功未見異常，生殖系統(tǒng)彩超未見異常，頭顱MRI：點(diǎn)狀腦白質(zhì)脫髓鞘，腦脊液顯示：抗NMDA受體抗體陽性，入院診斷為：抗NMDA受體腦炎，入院給予激素、抗病毒、抗癲癇等藥物應(yīng)用，患者癥狀好轉(zhuǎn)，要求出院，囑院外繼續(xù)口服藥物治療。

第三次住院:患者于2017年6月19日以“記憶力下降5 d，精神異常3 d”為主訴入院，患者5 d前無明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，不能回憶剛剛發(fā)生的事，遠(yuǎn)期記憶無障礙，未在意及治療。3 d前出現(xiàn)精神異常，時(shí)而情緒低落，對(duì)周圍事物漠不關(guān)心，時(shí)而興奮，時(shí)而言語增多，情緒激動(dòng)在家休息后癥狀無緩解，未治療。今為進(jìn)一步診治，來我院，門診以“自身免疫性腦炎”收住我科。自發(fā)病以來，患者一般情況尚可。既往病史明確，“抗NMDA受體腦炎”診斷明確，此次入院給予激素、抗精神病藥物喹硫平以及改善記憶力藥物治療，但患者精神異常癥狀仍間斷發(fā)作，查體不配合，患者及家屬?gòu)?qiáng)烈要求轉(zhuǎn)至某精神病院進(jìn)行治療，患者出院后未再進(jìn)行隨訪。

2 臨床分析

抗NMDA受體腦炎是一種邊緣性腦炎，與NMDA受體的亞單位NR1相關(guān)。NMDA受體是哺乳動(dòng)物中一種興奮性親離子型谷氨酸受體，它的活化需要通過兩種途徑來完成，即谷氨酸和NR2亞基的結(jié)合，以及甘氨酸和NR1亞基的結(jié)合，繼而會(huì)使細(xì)胞膜上的離子通道開放，產(chǎn)生興奮性信號(hào)來發(fā)揮作用[2]。它不僅參與突觸可塑性形成以及信號(hào)傳導(dǎo)，而且對(duì)于神經(jīng)元調(diào)節(jié)方面具有很重要的作用。NMDA受體是由3種不同的亞基所構(gòu)成的異聚體，分別為NR1亞型、NR2亞型以及NR3亞基，其中NR1與記憶學(xué)習(xí)關(guān)系密切，NR3A主要分布于海馬、皮質(zhì)、丘腦等，NR3B是位于人體腦干以及脊髓用于調(diào)節(jié)軀體活動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞[3]。NMDA受體的過度激活會(huì)導(dǎo)致癲癇等興奮性癥狀，反之NMDA受體過度抑制則會(huì)出現(xiàn)精神分裂癥樣的表現(xiàn)[4]。目前，抗NMDA受體腦炎尚無推薦的治療標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在比較推崇的一線治療為免疫治療[5，6]，首選丙種球蛋白，其次為大劑量的激素沖擊治療，二線治療主要應(yīng)用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺等。合并腫瘤者應(yīng)該切除。如果治療效果不好，可以考慮應(yīng)用血漿置換[7，8]。國(guó)外學(xué)者通過對(duì)復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的高危因素包括以下兩個(gè)方面：①?zèng)]有接受免疫治療；②在治療過程中及以后發(fā)現(xiàn)了腫瘤。針對(duì)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)用二線治療效果更好，合并腫瘤的患者應(yīng)該及時(shí)切除腫瘤病灶[9]。

本例為41歲的中年女患者，以意識(shí)障礙合并有精神失常為誘發(fā)因素，表現(xiàn)為精神行為異常，記憶力差， 顏面部及軀體不自主運(yùn)動(dòng)以及癲癇樣發(fā)作。該患者所有的臨床癥狀及體征均符合抗NMDA受體陽性腦炎的特點(diǎn)，其腦脊液及血液顯示：抗NMDA受體抗體陽性可進(jìn)一步確診為本病。在患病初期，給予抗病毒、抗癲癇、抗炎治療，病情持續(xù)進(jìn)展，緩解不明顯，待疾病確診后，給予大劑量激素沖擊治療后，患者病情得到明顯改善后出院，但間隔不久，患者連續(xù)兩次復(fù)發(fā)，均以精神行為異常、癲癇發(fā)作以及運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)本例患者為腫瘤陰性的中青年女性，給予一線免疫治療后患者癥狀改善不明顯，間斷出現(xiàn)精神異常和癲癇發(fā)作的癥狀，我們并未進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步的二線免疫治療如單妥昔抗體，以及進(jìn)一步的隨訪，導(dǎo)致患者反復(fù)發(fā)作。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)6例復(fù)發(fā)的患者有31%會(huì)出現(xiàn)多個(gè)典型的抗NMDA受體陽性腦炎的癥狀，但是大部分患者僅僅表現(xiàn)出單一的臨床癥狀，研究證實(shí)對(duì)于那些容易復(fù)發(fā)的患者或者經(jīng)過一線免疫治療失敗的患者，建議采用二線免疫治療，效果較好[10]。同時(shí)國(guó)外研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)的原因常見于腫瘤陰性、不接受規(guī)范化治療以及沖擊治療的減量期[11]。本例患者為中年女性，無業(yè)人員，反復(fù)發(fā)作的原因有以下幾個(gè)方面：①患者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，沒有引起足夠的重視；②該患者出院回家后沒有進(jìn)行規(guī)范化的用藥，依從性差；③該患者處于女性更年期據(jù)患者家屬描述，患者容易急躁、易怒，一點(diǎn)小事就會(huì)哭的傷心欲絕，患者家屬缺乏有效溝通，沒有進(jìn)行及時(shí)的心理疏導(dǎo)。情緒激動(dòng)、易怒也是此類疾病容易復(fù)發(fā)的誘發(fā)因素。

總之，抗NMDA受體腦炎是一種相對(duì)多見的免疫介導(dǎo)的腦炎，其發(fā)病機(jī)制不明，可能與免疫、腫瘤、感染等有關(guān)。因此針對(duì)臨床上突然出現(xiàn)的精神行為異常、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)障礙等一系列臨床特征的患者，應(yīng)高度警惕抗NMDA受體腦炎的可能，盡早行血清和腦脊液抗NMDA受體抗體的檢測(cè)，同時(shí)行全身腫瘤排查，對(duì)于抗體陽性病明確診斷的患者，及時(shí)給予大劑量沖擊免疫球蛋白和激素聯(lián)合免疫治療，可以獲得較好的治療效果；近年相關(guān)研究表明，綜合治療可以使患者的生存期和治療并發(fā)癥明顯改善[12]。對(duì)于2周內(nèi)就出現(xiàn)意識(shí)障礙及治療效果不明顯的患者，可進(jìn)行長(zhǎng)程療法。對(duì)于發(fā)病時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者要叮囑患者進(jìn)行定期復(fù)查，以便盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤，一旦發(fā)現(xiàn)體內(nèi)腫瘤可進(jìn)行手術(shù)切除，能夠明顯改善預(yù)后。對(duì)于復(fù)發(fā)、一線免疫治療效果不明顯并且查腫瘤為陰性的患者，應(yīng)該盡早給予二線免疫治療尤為重要。因此我們臨床醫(yī)師應(yīng)該詳細(xì)學(xué)習(xí)此類疾病的診斷原則、治療指南，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。